雌激素对良性瘢痕增生的调节

王 霞，叶贤伟

（1.贵州大学医学院；2.国家卫健委肺脏免疫性疾病诊治重点实验室；3.贵州省人民医院，贵州 贵阳 550002）

良性瘢痕增生是临床上常见的皮肤性疾病，是皮肤创伤愈合过程中过度修复的结果［1］，其不良外观不仅会给患者带来生理上的痛苦，更有甚者还会产生严重的心理阴影，失去对生活的信心。在长期的临床研究中，发现气管狭窄的患者病情会进一步恶化成气道瘢痕增生狭窄，且这种情况会在患者怀孕期间表现得更为明显，这是否与妊娠期女性体内雌激素水平的升高有关？为此，本文就雌激素是否参与良性瘢痕增生做一综述。

1 良性瘢痕增生形成机制

良性瘢痕增生通常发生于皮肤受损后的3~4周，是一种因成纤维细胞过度成长而致的纤维性疾病［2］。以良性气道瘢痕增生狭窄为例，它是良性气道狭窄恶化的结果之一，其病因涵盖了气管、支气管结核、长期气管插管、气管切开术后等［3］。这些病因导致气道管腔内肉芽组织增生，形成瘢痕，进而发展成为良性气道瘢痕增生狭窄［4］。

对于瘢痕增生的形成机制，有一个比较公认的观点是：瘢痕增生是创伤过度修复的结果，主要由细胞外异常胶原成分的过度沉积及正常生理组织结构破坏紊乱有关。同时该研究也发现气管狭窄导致的瘢痕增生的病理学特点及形成机制与皮肤增生瘢痕极为相似［5］。

皮肤受损后，会先后经历以下三个阶段：（1）炎症期：创面组织中出现炎症反应，炎性细胞浸润，产生一系列细胞因子，激活内皮细胞及成纤维细胞；（2）增生期：肉芽组织在某些特定因子及成纤维细胞等作用下开始出现；（3）重塑期：上一阶段的成纤维细胞在此过程中过度增殖，胶原及纤维连接蛋白大量合成，导致了创伤的不良愈合，最终形成病理性瘢痕［6］。

2 雌激素

2.1 雌激素概述雌激素（estrogen，E）是由卵巢分泌的一种类固醇激素，含18个碳原子，能促进雌性动物第二性征发育及性器官成熟。雌酮（estrone，E1）、雌二醇（estradiol，E2）和雌三醇（estriol，E3）是三种经典的雌激素。雌激素受体分布广泛，常见性器官内含大量受体，除此之外，皮肤也是雌激素的受体器官之一［7］。雌激素可通过“胞内分泌”的方式在皮肤中广泛合成，再经由相应的α、β受体发挥生理作用［8］。

2.2 雌激素作用机制雌激素发挥作用的方式有两种：一种是进入靶细胞，与胞内受体结合发挥基因组效应；另一种是作用于细胞膜上的受体或特异位点，通过跨膜信号转导发挥快速效应。近年来，随着对雌激素作用角质形成细胞信号转导机制的关注，发现雌激素可通过这一途径参与皮肤众多的生理和病理过程［9-10］。

皮肤是人体最大的器官，是性激素作用的终末器官。皮肤中含有大量的雌激素受体，包含主要存在于皮肤真皮层胶原质内的纤维原细胞中的E2、E3受体。雌激素与这些受体结合，作用于创面愈合的各个阶段，达到调节机体炎症反应，促进上皮细胞及成纤维细胞分裂以及胶原蛋白的再生和重建，利于创面愈合［11］。

3 雌激素对瘢痕增生的影响

3.1 雌激素在炎症期的影响当组织发生损伤后，首先会引起炎症反应。中性粒细胞、淋巴细胞作为先头部队，会首先到达创伤部位，淋巴细胞释放蛋白激酶，发挥免疫功能，起到清除微生物、降解基质成分的作用［12］。

其次是巨噬细胞进行吞噬作用。巨噬细胞可分泌相应的趋化因子参与创伤愈合的炎症阶段。巨噬细胞迁移抑制因子（macrophage migration inhi⁃bition factor，MIF）是在炎症阶段一个重要的趋化因子，能通过单核细胞、T淋巴细胞、内皮细胞和角质形成细胞促炎性因子产生［13］。研究发现，雌激素能调控MIF的表达，达到局部调节、减弱炎症反应的作用，这种作用能加速创面愈合［14］。巨噬细胞还会释放基质金属蛋白酶，参与后期肉芽组织的形成［15］。有研究显示当机体的雌激素处于较低水平，体内成熟的巨噬细胞数量就会减少，蛋白激酶和相应细胞因子的表达能力也会下降，从而减缓创面愈合速度，形成愈合障碍［16］。

3.2 雌激素在增生期的影响炎症期后，进入增生期。这一阶段，血管形成和肉芽组织逐渐生成，各种细胞进行大量增殖与分化。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）及成纤维细胞在这一阶段发挥重要作用。雌激素通过对VEGF、MSCs及成纤维细胞的调节参与增生期的调控［17-19］。

3.2.1 雌激素对VEGF的作用创伤愈合的关键之一是血管再生。新血管为处于修复过程中增殖分化的细胞提供营养和氧气，并促进伤口处的毒性物质及坏死细胞的转运［20］。早期研究发现雌激素可调控VEGF的基因表达来促进血管生长［21］。

VEGF是一种重要的血管生成因子，能诱导内皮细胞增殖，增加血管通透性、促进血管形成，与伤口部位肉芽组织的形成密切相关［22-23］。有研究显示，运用左炔诺孕酮对于去势联合雌激素负荷法诱导的子宫内膜增生有明显的抑制作用，其治疗效果可能与调节血清中的VEGF有关［24］。在一项研究中，运用E2治疗中重度IUA患者宫腔镜粘连切除术，发现雌激素可通过上调子宫内膜的VEGF表达，从而促进患者的恢复，但大剂量的雌激素会导致VEGF过表达［25］。在另一项关于氨甲蝶呤与米非司酮的研究中，发现经米非司酮治疗后的患者，其VEGF水平显著降低，而且子宫内膜的厚度与包块大小均显著减小［26］。此外，雌激素还可结合细胞膜上的结合受体及第二信使，迅速激活细胞内的传导通路，调节相关基因的转录水平，进而引起细胞功能的改变［27］。

3.2.2 雌激素对MSCs的作用MSCs在皮肤创面愈合过程中发挥着积极的作用。在创伤早期，大量的MSCs汇聚在受损组织周围，通过促进上皮细胞再生来参与受损皮肤的修复及愈合［28］。研究显示，雌激素本身可诱导外周血间充质干细胞动员，促进创面的愈合［29］。另一项研究中，雌激素作为实验组作用于失血性休克模型大鼠，发现经雌激素治疗后的大鼠，皮肤创面的愈合速度明显加快，并且还可以改善失血性休克大鼠皮肤血流量、增加ATP酶的活性；同时观察发现，经雌激素治疗后的大鼠，与对照组相比，创面组织处有更多数量的MSCs，使用的雌激素剂量越高，修复的效果越好［30］。还有研究表明，经雌激素处理过的糖尿病小鼠创面的MSCs数量得以增加，上皮细胞数量和血管密度也相应得到增加［31］。

除了上述提及的MSCs通过直接分化成上皮细胞、基质细胞直接参与皮肤创面的愈合这一途径之外，MSCs还能分泌大量的生长因子及炎性介质调节皮肤弹力纤维蛋白的再生［32］，但雌激素是如何通过增强机体对各种生长因子的分泌来促进创面愈合的机制尚不清楚，需要开展更多的实验进行探究。

3.2.3 雌激素对成纤维细胞的作用成纤维细胞是一类具有肌纤维母细胞表型的细胞，具有很强的分泌胶原的能力，对于皮肤创面愈合期间结缔组织的生成和重塑起着重要的作用［33-35］。在增生期，成纤维细胞募集到伤口处，在IFN-γ等因子的作用下，进行再上皮化，促进肉芽组织的形成［36］。

研究显示在损伤早期，皮肤可通过旁分泌和自分泌的方式促进创面周围组织中成纤维细胞的增殖［37］。给予雌激素后，发现表皮成纤维细胞的增殖得以提升，这与凋亡蛋白P53的表达下调有关［38］。成纤维细胞的增殖与迁移几乎发生在同一阶段，炎症细胞与上皮细胞分泌的趋化因子促进成纤维细胞及上皮细胞迁移至损伤处，为肉芽组织的形成做准备［39］。利用不同浓度的17β-E2对体外培养的人皮肤成纤维细胞（Human skin fibroblast，HSFB）进行研究发现，雌激素确实会在HSFB的增殖和迁移的过程中发挥作用，且在最适浓度表现的更为明显［40］。成纤维细胞的迁移与伤口修复的速度有关，迁移效应变弱，损伤修复的速度就会变缓。

雌激素可增强皮肤中成纤维细胞的活性，成纤维细胞活化后，成为原肌成纤维细胞，然后分泌Ⅰ型胶原，通过连接作用形成肉芽组织［41］。已有多位学者通过多项实验证明了雌激素能促进胶原合成、加速胶原成熟和抑制胶原降解［42-43］。在由长波紫外线辐射造成皮肤损伤的研究中，运用不同浓度的雌激素进行处理，发现低浓度的雌激素可以增强人皮肤成纤维细胞的生物活性，这可抑制由紫外线引起的损伤［44］。

以上所述的各种研究都是雌激素在增生期对成纤维细胞的积极影响，成纤维细胞通过促纤维化作用，促进肉芽组织形成，但这种促纤维作用如果在后期不能得以有效抑制，将会使成纤维细胞过度增殖并分泌过多的细胞外基质，形成病理性瘢痕［45］。

3.3 雌激素在重塑期的影响在创伤修复的后期，即重塑期，组织纤维化的发展会影响伤口的愈合。正常伤口中促纤维化与抗纤维化作用相互制衡，处于平衡状态。然而在瘢痕伤口中，纤维化过度成为一个显著的特征。重塑期的关键就在于合理的纤维化。

成纤维细胞的凋亡是解决其过纤维化的有效途径之一，它通常发生在损伤修复的3周到1年内。Ⅲ型胶原蛋白降解，肌成纤维细胞开始凋亡。凋亡程度决定了其后期的走向，若凋亡不彻底，促纤维化的作用就仍会进行，导致创伤的不良愈合，形成瘢痕［46］。在一项以肺成纤维细胞为对象的研究中发现，和对照组相比，使用SiO2＋17-βE2组的成纤维细胞凋亡率明显增高，且随着17-βE2剂量的增加而显著增加［47］。成纤维细胞的有效凋亡，将有益于瘢痕的改善。

3.4 雌激素对其他细胞因子的调节在瘢痕形成过程中，雌激素除了对上述细胞因子和细胞的影响外，对其他因子，如转化生长因子-β和碱性成纤维细胞因子也具有不同程度的调节作用。

3.4.1 雌激素对转化生长因子β的影响转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）家族已被证实在瘢痕形成过程中发挥着重要的作用［48］。TGF-β1是具有较强促纤维化作用的细胞转化生长因子，参与了伤口愈合的过程，对炎症因子分泌、成纤维蛋白增殖及凋亡、胶原分解及合成、细胞外基质重建等过程都发挥着重要的作用［49］。在增生性瘢痕中，基质黏多糖蛋白、胶原经TGF-β1刺激后会产生大量蛋白多糖、弹性蛋白、纤维连接蛋白等细胞外基质，导致胶原纤维出现纤维化。

有研究证实了去卵巢的动物机体上，由于体内雌激素水平的降低，使得当创伤出现后，修复的速度会延缓，局部应用或全身应用雌激素之后，皮肤的胶原数量会增加，创面愈合能力得以增强［50］。染料木黄酮，一种在结构上与哺乳动物的雌二醇相同的物质，在一项研究发现染料木黄酮可通过浓度依赖的方式使得结缔组织的生长因子mRNA和TGF-β的基因表达降低，促进表皮角质细胞及纤维细胞中C-jun因子的表达，进而影响瘢痕的表达［51］。

TGF-β3也是TGF家族的一员，但与TGF-β1、TGF-β2不同，TGF-β3是可能抗瘢痕作用的细胞因子。已有研究发现了经TGF-β3修饰的骨髓间干细胞能降低Ⅰ型、Ⅲ型胶原比例从而促进伤口愈合并减少瘢痕形成［52］，但雌激素能否对此进行作用，还需进一步的研究。

3.4.2 雌激素对碱性成纤维细胞因子的影响碱性成纤维细胞因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）是炎症期炎症细胞分泌的一种促成纤维细胞生长的因子，它能有效调节肉芽组织形成和胶原合成，从而促进瘢痕修复［53］。瘢痕组织中发现Ⅰ型胶原mRNA的表达升高，bFGF可诱导肌成纤维细胞发生凋亡，并下调Ⅰ型胶原mRNA的表达，增加胶原降解酶的表达与合成，防止细胞外基质沉积，减少瘢痕形成的几率［54］。研究发现，在修复早期，细胞增殖数量大于其凋亡量，使bFGF诱导肉芽组织形成；修复后期，细胞凋亡数量的增加使得肉芽组织生长被抑制［55］。经动物实验发现，雌激素使得雌鼠子宫中某些生长因子的mRNA呈高表达，同时增强雌鼠体内的bFGF因子表达［56］。也就此，推断雌激素通过增强bFGF因子的表达来参与瘢痕组织的修复。

4 总结与展望

雌激素作为一种重要的类固醇激素，在机体的生长发育过程中发挥着重要的作用。研究发现雌激素可以调节创伤修复过程中先后出现的炎症反应、肉芽组织再生、组织纤维化等过程，从而参与皮肤瘢痕的形成过程。虽然已有不少研究探究了雌激素与瘢痕增生间的联系，但仍面临如下问题：第一，对于气道瘢痕增生类疾病，当前选用的动物模型大多都建立在皮肤瘢痕上，很少有直接作用于气道瘢痕狭窄的病理模型。第二，雌激素剂量多少恰当：如研究发现低剂量的雌激素对于角质细胞有促进作用，表明低剂量的雌激素对于创面愈合有着积极的作用；但给予高剂量的雌激素后却无法对抗角质细胞活化的抑制作用［57］，这将不利于创面组织的愈合。第三，如何避免雌激素不激活体内某些癌症受体：在乳腺癌中，雌激素参与了蛋白激酶向癌进展的转导机制［58］，但是也有研究发现其代谢产物和合成衍生物能在有丝分裂的过程中抑制癌基因，促进癌基因凋亡［59］。如何控制雌激素只作用于瘢痕的影响因子而不涉及其他癌受体，需要进行更深入研究。