咳嗽变异性哮喘的诊治进展

邱忠民

（同济大学附属同济医院呼吸与危重症医学科，上海 200065）

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是以慢性咳嗽为惟一或主要症状，不伴有典型哮喘的喘息和呼吸困难等表现的一种特殊类型的哮喘［1］，为慢性咳嗽最常见的病因之一，在欧美国家占慢性咳嗽的24%~32%［2］，重要性仅次于排位第一的上气道咳嗽综合征，而在国内和其它东亚国家则为慢性咳嗽的首位病因，占慢性咳嗽的三分之一［3-4］。因此，重视CVA的诊治，对于及时缓解咳嗽症状，解除患者痛苦和改善其生活质量是非常必要的。近年来，随着临床研究的逐渐深入，CVA的诊治取得了一些进展，现介绍如下。

1 有关CVA的诊断

所有胸部影像学无异常发现的慢性咳嗽患者，均要考虑是否有CVA的可能。CVA多表现为刺激性干咳，或仅有少许白色黏液痰，常表现为日轻夜重，夜间入睡前咳嗽明显较白天剧烈，夜间睡眠期间咳醒为其特征［5］。加重和诱发因素有接触过敏原、急性上呼吸道感染、冷空气和油烟吸入等。除咳嗽外，患者多无其它不适，缺乏典型哮喘的喘息或呼吸困难症状，体检肺部也闻不到哮鸣音。部分患者在剧烈咳嗽时，可出现一过性的胸闷和轻微气急，但并非CVA本身导致，而是持续咳嗽导致患者体力消耗和肺通气暂时停顿的结果。如患者在咳嗽之外伴有程度不等的喘息或呼吸困难，或肺部闻及哮鸣音，此时的诊断应为“以咳嗽为主的哮喘”（cough predominant asthma）［6］。除日本咳嗽指南外，包括中国在内的世界大多数咳嗽诊治指南并没有将CVA和以咳嗽为主的哮喘进行区分，概念常混淆使用，不过两者的治疗和临床结局还是有所差别的。

CVA的症状特征是相对的，仅有疾病提示意义，确立诊断有赖于相关辅助检查提供客观依据。最有价值的辅助检查为肺功能中检测气道高反应性的乙酰甲胆碱或组胺支气管激发试验，阴性基本可排除CVA的可能，但阳性不一定就是CVA［7］。急性上呼吸道感染诱发的感染后咳嗽有时也可显示一过性的气道高反应性，很容易导致CVA的误诊和过度诊断，值得临床医师注意［8］。除强调咳嗽前的病史询问外，适宜的问题解决方法就是在上述感染后8周以上才安排支气管激发试验检查。慢性咳嗽其它病因如胃食管反流性咳嗽也可表现出气道高反应性［9］。在临床实践中，还要排除各种因素导致的支气管激发试验假阳性和假阴性。CVA患者的肺通气功能大多正常或仅有轻微的阻塞性通气功能障碍，支气管舒张试验和呼气峰流速（peak expira⁃tory flow）变异率检测阳性率低，一般不作为首选的检查手段。不过，少数患者第一秒时间肺活量降低至正常预计值的60%~70%以下时，选择支气管舒张试验检查还是有诊断价值的。呼气峰流速变异率检测主要在缺乏支气管激发或舒张试验检查条件的情况下使用，要求连续监测7天，当平均呼气峰流速昼夜变异率（每日呼气峰流速昼夜变异率之和除以监测天数的值）＞10%判定为阳性［10］。

其它辅助检查包括呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）测定、诱导痰细胞分析、血嗜酸粒细胞计数、血清总IgE或过敏原特异性IgE测定、过敏原皮肤点刺试验等，有助于判断CVA患者嗜酸粒细胞气道炎症性质或程度以及机体的过敏状态，有助于CVA的总体病情评估。最近的研究显示，FeNO增高伴有小气道功能异常高度提示CVA的可能，对CVA有较好的阳性预测价值［11］。

根据中华医学会哮喘学组新修订发布的咳嗽诊治指南，CVA的诊断标准为［1］：（1）咳嗽持续时间8周以上，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽；（2）支气管激发试验阳性，或呼气峰流速平均每日昼夜变异率＞10%，或支气管舒张试验阳性；（3）抗哮喘治疗有效。

受设备和技术条件所限，基层医院往往无法开展支气管激发试验，在这些医疗机构诊断CVA常面临困难和挑战。CVA的发生与支气管收缩和嗜酸粒细胞气道炎症对气道内咳嗽感受器的刺激有关［12］，吸入或口服β2激动剂等支气管扩张剂常能缓解CVA患者的咳嗽症状，并认为是CVA特有的治疗反应［13］。因此，在缺乏支气管激发试验等检查条件时，慢性咳嗽患者如用支气管扩张剂如速效β2受体激动剂如沙丁胺醇吸入治疗1周有效可临床诊断为CVA［13］。不过，24%的CVA患者需要糖皮质激素等抗炎治疗才能消除咳嗽症状，对支气管扩张剂不起反应［14］。因此，支气管扩张剂治疗无效并不能完全排除CVA。

如何评估CVA的病情严重程度尚无明确规定。鉴于CVA为轻微的哮喘或者典型哮喘的前期阶段［15］，并没有喘息和呼吸困难症状，目前认为不适合套用典型哮喘的病情严重程度分级，否则因每天存在的咳嗽症状很容易高估病情，导致不必要的治疗力度过强，临床上需要注意这一点。

2 CVA的治疗进展

CVA的治疗总体与典型哮喘相似。要尽力避免接触各种过敏原及触发因素如粉尘螨和屋尘螨，以及尽量减少宠物的饲养等。药物治疗主要为吸入糖皮质激素的使用。

2.1 糖皮质激素大多数的临床研究表明CVA 的嗜酸粒细胞性气道炎症和气道重塑与典型哮喘相似，因此吸入糖皮质激素也是CVA的主要抗炎治疗措施［2］。常用药物为丙酸倍氯米松每次250~500μg吸入，每天2次；布地奈德每次200~400μg吸入，每天2次；或丙酸氟替卡松每次200~400μg吸入，每天2次。糖皮质激素/长效β2受体激动剂的复方吸入制剂如布地奈德/福莫特罗干粉剂、丙酸氟替卡松/沙美特罗干粉剂、倍氯米松/福莫特罗气雾剂和糠酸氟替卡松/维兰特罗干粉剂等效果应该更佳［16］，但价格较贵。虽然大量临床研究肯定了吸入糖皮质激素/长效β2受体激动剂对哮喘的疗效，但用于CVA的治疗还缺乏足够的循证医学证据。美国新版咳嗽诊治指南也没有强调吸入糖皮质激素/长效β2受体激动剂联合治疗CVA［2］，临床上可根据患者经济条件以及药物可获得性等具体情况选择使用。部分咳嗽剧烈者，可先口服泼尼松25 mg·d-1×1周，待咳嗽症状缓解后再改为吸入［17］。

2.2 白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂也可用于CVA的治疗，尤其适合于激素治疗无效或无法使用激素者。多中心的临床研究显示单独口服白三烯受体拮抗剂4周能有效缓解CVA患者的咳嗽症状［18］，与支气管扩张剂联合用药可增强疗效［19］，但联合用药的效果也并非完全一致［18］。常用的孟鲁司特剂量为10 mg口服，每天1次。虽然白三烯受体拮抗剂一度认为不良反应少，但鉴于近期美国FDA发出的黑框警告，使用时需要严密观察该药物可能带来的神经和精神严重不良反应如躁动、睡眠障碍和抑郁等，保证用药安全［20］。

2.3 支气管扩张剂支气管扩张剂对CVA具有诊断和治疗双重作用，多用于CVA的初始治疗，能有效解除支气管收缩对咳嗽感受器的刺激而控制咳嗽［12］。常用的支气管扩张剂有β2受体激动剂和茶碱，给药途径有口服或吸入，可单独或联合使用。沙丁胺醇吸入剂量为200μg，每天2~3次；特布他林吸入剂量为250μg，每天2~3次，口服剂量则为2.5 mg，每天3次。茶碱口服剂量为100~200 mg，每天3次。支气管扩张剂起效时间为数天至1周，治疗反应良好者2~3周后咳嗽可完全消失。日本学者FUJIMURA M的研究显示单纯使用气管扩张剂能消除55%CVA的咳嗽［21］，我科的经验则显示40%的CVA患者仅需支气管扩张剂治疗就能明显控制咳嗽［14］。但由于对气道炎症的作用较弱，停药后咳嗽容易复发。

CVA的气道抗炎治疗已经达成共识，但吸入糖皮质激素治疗CVA的疗程尚无一致意见。国内咳嗽指南推荐治疗时间不少于8周［1］。观察研究发现，未经规范治疗的CVA有30%~40%在3~4年内可发展为典型哮喘［22］，长期吸入糖皮质激素有可能减少CVA向典型哮喘进展的风险［15］。但大部分CVA患者长期停留在单纯咳嗽状态，并不向典型哮喘演变［23］。越来越多的临床证据表明CVA也是一种异质性疾病，可能存在单纯咳嗽型和典型哮喘演变型两种临床表型［23］。对单纯咳嗽型CVA，缓解患者慢性咳嗽和改善生活质量是主要治疗目标，像典型哮喘那样持续气道抗炎治疗既没有现实的必要性，临床实践也缺乏可行性，而采取经临床研究验证并推荐的轻型哮喘按需气道抗炎策略可能是理想的选择［24-25］；而对典型哮喘演变型CVA，长期气道抗炎治疗是控制病情和尽量防止向典型哮喘发展的必然措施［15］。目前的问题是缺乏恰当的方法对上述两种表型的CVA进行筛选和有效识别。有研究显示典型哮喘演变型CVA和单纯咳嗽型CVA相比，发病年龄轻、诱导痰中嗜酸粒细胞增加更明显、气道反应性更高以及病程更长［15，23，26-27］，但尚不足于据此决定对CVA患者进行长期气道抗炎等差异化治疗，需要进一步的研究阐明这些问题。我科的经验为对CVA患者给予标准剂量的吸入糖皮质激素/长效β2受体激动剂的复方吸入制剂治疗1月，咳嗽症状消失后维持治疗1月，然后剂量减半再治疗2月，减量期间症状不复发停止治疗，起始总疗程为4月。停药后咳嗽马上复发者给予长期抗炎治疗，间断咳嗽者则按需抗炎治疗［28］。

总之，CVA是我国慢性咳嗽最常见的病因，诊断有赖于对病史、体检和辅助检查结果的综合分析，支气管激发试验阳性为重要的客观诊断指标，而抗哮喘治疗有效为确诊的必要条件；CVA的治疗与典型哮喘基本相似，不同点可能在于气道抗炎的疗程和强度。根据患者的不同临床表现和表型给予个体化治疗，并注意长期随访是非常必要的。CVA的气道抗炎疗程及其影响因素问题需要将来的深入临床研究解决。