以抗血管内皮生长因子为辅助用药的综合治疗在新生血管性青光眼治疗中的研究进展▲

滕 娟 陈梅珠 王云鹏 陈志萍 朱 光 张维东 李 新

(1 安徽省蚌埠市第二人民医院眼科，蚌埠市 233000，电子邮箱：tengjuan08@126.com；2 中国人民解放军联勤保障部队第900医院眼科，厦门大学附属东方医院眼科，福建医科大学福总临床医学院，福建省福州市 350025)

【提要】 新生血管性青光眼属于眼底缺血性疾病的终末期，是一种难治性青光眼。针对该病3个不同的发病阶段，既往治疗方法众多，但都未能获得理想的效果。近年来，联合应用抗血管内皮生长因子药物的综合治疗在新生血管性青光眼治疗中得到广泛应用，手术治疗的成功率得到显著提高，可最大限度地减轻患者痛苦，保留残存视力。本文就近年来联合应用抗血管内皮生长因子药物综合治疗新生血管性青光眼的相关研究进展进行综述。

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是指小梁网和虹膜表面有新生纤维血管膜，虹膜、小梁和角膜后壁粘连致使房水循环障碍所造成的青光眼。因虹膜新生血管丛容易破裂，反复发生前房积血，故NVG难治愈，常导致失明。虹膜新生血管(neovascularization of the iris，NVI)容易继发于视网膜缺血缺氧疾病，如增生型糖尿病性视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)[1]、视网膜中央静脉阻塞[2]、视网膜中央动脉阻塞[3]和视网膜脱离等。视网膜缺血缺氧和反复炎性刺激导致血管内皮生长因子( vascular endothelial growth factor，VEGF)等表达增高，同时引起前房角新生血管(neovascularization of the angle，NVA)及NVI形成，使周边虹膜与小梁网紧密粘连，导致眼压升高[4]。NVG引起高眼压又加重了视神经的损害，导致视网膜缺血缺氧加剧，形成病理性恶性循环，造成眼球功能和结构的迅速破坏，加快了视力下降的速度。既往临床上有较多针对NVG的治疗方法和策略，但疗效都不显著。近年来，随着新技术的开发，联合应用抗VEGF药物的综合治疗策略在NVG的治疗中得到广泛应用，可有效降低患者眼压、防治并发症发生，本文就近年来国内外相关研究进展进行综述。

1 NVG的分期

根据NVG的临床过程可将其分为3期：(1)青光眼前期。虹膜毛细血管丛扩张和细小新生血管生成，还未危及或只有少量新生血管进展到前房角，房水流出功能不受影响，此期眼压正常。(2)开角型青光眼期。NVI融合，前房角开放且有大量新生血管覆盖房角，呈典型的虹膜红变表现；前房角结构逐渐被破坏，房水流出障碍，眼压升高。(3)闭角型青光眼期。纤维血管收缩，房角呈广泛性周边虹膜前粘连或完全关闭，眼压急剧升高，可高达60 mmHg以上。因此，解决眼部局部缺血对于NVG的治疗至关重要。

2 抗VEGF辅助治疗NVG的研究进展

2.1 VEGF的作用机制 VEGF不仅是最常见的内皮生长因子，而且还是创伤愈合和瘢痕形成的重要介质。VEGF刺激新生血管生成，为创面愈合提供所需的氧、营养物质，以及肉芽组织形成所需的其他介质[5]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)-A可能参与伤口愈合的全过程，有研究显示，在VEGF-A的不同亚型中，VEGF-121、VEGF-165和VEGF-189在兔腱细胞成纤维细胞中表达升高[6]；VEGF-121和VEGF-165可刺激内皮细胞增殖，VEGF-121和VEGF-189则可促进成纤维细胞生长，而相较于在成纤维细胞中的促进生长作用，VEGF-121对内皮细胞的刺激增殖作用更为突出[7]。这表明VEGF-121和VEGF-165主要影响血管生长，而VEGF-189在纤维化中可能发挥更重要的作用。目前已有研究证明VEGF可以促进小梁切除术后伤口愈合过程中成纤维细胞的增殖[6]，这说明VEGF是血管生成与瘢痕形成的纽带。

有学者发现VEGF水平异常增高与NVG中新生血管的生成和眼压升高等有密切关系[8]，抗VEGF药物的应用开启了治疗NVG的新篇章。一系列以抗VEGF药物为辅助用药的小梁切除手术、青光眼引流阀植入术及经巩膜睫状体光凝术等综合治疗也推动了NVG治疗的发展。

2.2 抗VEGF药物的种类及作用机制 目前临床上常用的抗VEGF药物主要有贝伐单抗、雷珠单抗、康柏西普和阿伯西普。

2.2.1 贝伐单抗：作为目前使用最广泛的抗VEGF药物，贝伐单抗是一种人工合成的单克隆抗体，具有抑制内皮细胞有丝分裂、新生血管生成及增强血管通透性的作用。目前已广泛应用于由PDR引起的黄斑水肿及湿性年龄相关性黄斑变性等的治疗。

2.2.2 雷珠单抗：作为一种重组人源化抗VEGF单抗隆抗体片段，雷珠单抗可以与VEGF-A的所有亚型结合，抑制新生血管形成，降低血管通透性。

2.2.3 康柏西普：作为我国首个自主研发的抗VEGF药物，康柏西普是全人源化抗VEGF融合蛋白，可竞争性抑制VEGF与其受体结合，阻止VEGF-A和胎盘生长因子受体激活，从而抑制内皮细胞增殖及新生血管生成。

2.2.4 阿伯西普：是一种新型的人源化重组融合蛋白，能与VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子等多种因子结合，对息肉样脉络膜血管病变有良好的治疗效果[9]，对抗VEGF-A具有更高的结合亲和力，比其他抗VEGF具有更广泛的抗血管生成作用[10]。但国内外关于阿伯西普的临床研究较少，需要更多的实验及临床数据来确定阿伯西普的最佳给药剂量、时间以及疗效持续时间等。

2.3 抗VEGF药物联合降眼压手术治疗NVG Grewal等[11]对12例(12只眼)NVG患者进行小梁切除术联合结膜下注射贝伐单抗治疗，术后随访182 d发现，11只眼(92%)眼压得到控制，平均眼压降低52%。Ha等[12]研究发现，26例(26只眼)行贝伐单抗注药术治疗的NVG患者中，有19只眼(73%)最终需行降眼压手术治疗，说明抗VEGF治疗NVG的降眼压效果是短暂的，后期大多需要行降眼压手术。

2.3.1 抗VEGF药物联合房水引流物植入术：(1)抗VEGF药物联合Ahmed青光眼引流阀植入术。Sahyoun等[13]研究发现，Ahmed青光眼引流阀联合术前玻璃体腔注射抗VEGF药物与手术成功率、眼压控制效果及术后最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)无关，但是术前注射抗VEGF药物能显著改善术后前房积血情况，减少至末次随访时的抗青光眼药物使用次数。Arcieri等[14]对行玻璃体腔注射贝伐单抗联合Ahmed 青光眼引流阀植入术的NVG患者进行2年的随访，发现患者的虹膜和NVA发生退化。李倩等[15]发现术前注射雷珠单抗可提高后续青光眼阀植入手术的成功率，NVG患者的眼压得到有效控制，减少前房积血等手术并发症的发生，增强手术安全性。在NVG的Ahmed 青光眼引流阀植入期间，眼压和使用降眼压药物数量皆有降低的趋势，这可能与青光眼滤过术后抗瘢痕形成的伤口愈合调节剂有关[6]。虽然贝伐单抗和雷珠单抗能有效减少NVI和NVA的形成，但仍需进行更大样本量的长时间随访研究，以评估抗VEGF药物辅助Ahmed 青光眼引流阀植入术治疗NVG患者的长期有效性。(2)抗VEGF药物联合EX-Press引流钉植入术。Guven等[16]分析了50例采用抗VEGF药物联合EX-Press引流钉术治疗的难治性NVG患者，术后随访20.9月发现，患者平均眼压从41 mmHg降至17.6 mmHg，说明EX-Press术前联合抗VEGF药物是治疗难治性NVG的有效方法。此外，Hanna等[17]在EX-Press过滤装置治疗晚期NVG患者的临床疗效和安全性的研究中也发现，EX-Press过滤装置对伴有PDR的晚期NVG患者具有良好的降低眼压效果，且并发症发生率较低，但该研究纳入的NVG患者病例数太少，上述结论存在一定的局限性，仍需扩大样本进一步证实。

2.3.2 抗VEGF药物联合小梁切除术：常规小梁切除术治疗NVG效果差，术中容易出血，术后滤过泡容易纤维化，手术成功率低，但是联合抗VEGF药物可改善手术效果。Memarzadeh等[18]研究发现，在42只健康兔行小梁切除术后的14 d内，分别在其结膜下注射贝伐单抗、5-氟尿嘧啶和平衡盐溶液，结果发现其平均眼压无显著性差异，但贝伐单抗组的滤过泡存在时间比平衡盐溶液组长一倍以上，这说明抗VEGF药物具有协助小梁切除术术后抗瘢痕形成的效果，从侧面证实贝伐单抗具有改善青光眼滤过手术结果的效果。综上，小梁切除术联合抗代谢药物治疗可导致NVG患者术后浅前房、滤过泡及结膜瓣渗漏、滤过泡感染等并发症的发生，而将抗代谢药物换成抗VEGF药物可能会减少上述并发症的发生，但还需大量实验及临床数据进一步证实。

2.4 抗VEGF药物联合全视网膜激光光凝术治疗NVG 青光眼前期积极治疗原发病，及时进行全视网膜光凝术(panretinal photocoagulation，PRP)是预防虹膜红变和NVG最有效的治疗方案[19]。NVG的治疗包括降低眼压和治疗NVG潜在疾病。PRP通过破坏周边视网膜组织来减少全视网膜耗氧量，去除产生VEGF的刺激因素。研究表明，NVG患者房水中VEGF和血小板衍生生长因子c浓度偏高，而PRP可在一定程度上降低其浓度[20]。PRP可以减少新生血管的生成，并防止或诱导新生血管转归，而当NVI和NVA已经存在时，PRP可以使得新生血管退缩以及保存前房角的解剖学结构[21]。在一些临床表现迟缓或潜在缺血性眼病的病例中，渐进性闭角发生速度加快，不能只等待PRP后眼前后节新生血管的发展和消退，必要时需要抗VEGF辅助治疗。孔令普等[21]的研究显示，雷珠单抗联合PRP治疗的效果优于单独PRP治疗，能更好地改善NVG患者视野缺损状况；同时，联合治疗的患者新生血管消退时间明显缩短，眼压水平以及静脉循环时间均明显低于单独PRP治疗，这说明雷珠单抗联合PRP治疗可改善NVG患者的视力、眼压、静脉循环，可促使新生血管消退，但行PRP也可能损伤正常视网膜组织，造成永久性的视野缺损。另外，PRP后NVI及NVA的消退需要一定时间，联合抗VEGF治疗能有效缩短新生血管消退时间，减少对视神经损害，而当眼压不稳定时采取联合抗青光眼手术降眼压则显得尤为必要[21]。

2.4.1 抗VEGF药物、PRP联合小梁切除术或Ahmed引流阀植入术：Sun等[22]研究发现，23只NVG眼接受Ahmed青光眼引流阀植入，22只NVG眼接受小梁切除术，此外所有患者均接受术前注射雷珠单抗以及术后PRP治疗，其术后12月的手术成功率分别为81.8%和82.6%。说明采用此联合手术治疗NVG是安全有效的，无论是雷珠单抗、Ahmed青光眼引流阀植入联合PRP术还是雷珠单抗、小梁切除联合PRP术，都显示出相似的临床结果。Shi等[23]对52只NVG眼进行玻璃体腔注射康博西普(0.5 mg/0.05 mL)，随后进行显微小梁切除术和PRP术，术后随访1年，发现NVG患者房水中VEGF-A和转化生长因子β1的浓度分别从168.8 pg/mL和159.6 pg/mL降至160.2 pg/mL和151.9 pg/mL，光镜下可见NVI消退，同时电子显微镜显示小梁内皮细胞发生变性。这说明通过抗VEGF治疗、降眼压手术及PRP综合治疗NVG可有效控制眼压，维持患者视觉功能，此三联疗法具有成功率高、并发症少、可保存视觉功能等优点。

2.4.2 雷珠单抗、玻璃体切除、PRP联合小梁切除术：对于屈光间质浑浊如白内障、玻璃体积血患者，无法眼外行PRP术，可先行白内障和玻璃体切割术，清除玻璃体积血等使屈光间质清晰，为PRP创造条件，或在上述手术过程中进行晶状体联合玻璃体切除、PRP及小梁切除术治疗。Li等[24]采用雷珠单抗联合手术治疗26例(26只眼)NVG合并玻璃体积血患者，术前平均眼压为(46.38±5.75)mmHg，所有患者均行玻璃体腔内注射雷尼珠单抗联合晶状体联合玻璃体切除、PRP及小梁切除术治疗，结果显示，术后7天、1个月、3个月和12个月的平均眼压分别为(26.38±3.75)mmHg、(21.36±3.32)mmHg、(18.57±3.21)mmHg和(16.68±2.96)mmHg，末次随访时平均眼压明显低于术前，平均BCVA较术前明显改善，雷珠单抗注射后7 d NVI和NVA明显减少，12个月内无严重并发症发生。这说明雷珠单抗、玻璃体切割术、PRP联合小梁切除术可有效控制NVG合并玻璃体积血患者的眼压，改善BCVA，无严重并发症。但上述联合手术效果目前国内外报道较少，需要更多样本量及延长随访时间来进一步证实临床效果。

2.4.3 抗VEGF、PRP联合睫状体破坏性手术：对于视力低下和眼部剧痛的失代偿性NVG患者，可选择睫状体破坏性手术(包括睫状体冷凝术及光凝术)治疗，以减少房水生成，降低眼压，减轻患者痛苦，改善生活质量。李征等[25]对24例NVG眼行玻璃体腔康柏西普注药术，术后3～7 d其NVI基本消退，后续实施睫状体光凝联合PRP治疗，取得较好效果。Marra等[26]的研究显示，内窥镜下睫状体光凝联合玻璃体切除+PRP能显著降低及稳定NVG患者的眼压，减少青光眼药物的使用数量。

3 小 结

在青光眼前期及NVG开角阶段，单纯应用抗VEGF药物可快速减少NVI及NVA形成并降低眼压，部分患者的眼压可控制在理想范围内。同时，抗VEGF药物快速消退新生血管的作用有助于减少NVG患者的术后不良反应，其抑制新生血管形成和抗瘢痕形成的特点可提高滤过性手术的效果。但注射抗VEGF药物途径、部位、时机、安全性、最佳剂量及联合抗青光眼手术时机和方法的选择，以及远期预后效果等仍然需要进一步的研究加以明确。从目前临床研究成果来看，以抗VEGF为辅助用药的综合治疗仍是NVG较为理想的治疗方案。