达格列净联合二甲双胍治疗糖尿病早期肾病探讨

李婉媚 黄懿文 江少坤 朱常青 孙燕

【摘要】 目的：探讨达格列凈联合二甲双胍治疗糖尿病早期肾病的临床效果及对血清炎症因子、胰岛β细胞功能的影响。方法：选取2018年1月-2020年1月本院内分泌科收治的116例2型糖尿病早期肾病患者为研究对象，按随机数字表及随机数余数分组方法将患者分为对照组（n=58）和观察组（n=58）。两组均以糖尿病肾病的常规治疗作为基础，对照组患者在常规治疗基础上加用二甲双胍治疗，观察组患者在常规治疗基础上加用达格列净联合二甲双胍治疗。分析两组患者治疗前后24 h尿微量白蛋白、血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）水平变化及胰岛β细胞功能变化。结果：观察组的总有效率为100%，显著高于对照组的82.8%（字2=4.143，P=0.042）。与治疗前相比，两组治疗后的HbA1c、果糖胺、FBG、PBG、24 h尿微量白蛋白、TNF-α、IL-6水平均明显降低（P<0.05），且观察组上述指标均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。与治疗前比较，两组治疗后的HOMA-IR水平均降低，且观察组低于对照组（P<0.01），而两组的HOMA-β水平均升高，且观察组高于对照组（P<0.05）。结论：达格列净联合二甲双胍治疗糖尿病早期肾病患者，效果显著，可有效降低患者体内炎症因子水平，提高胰岛β细胞分泌功能，值得推广应用。

【关键词】 达格列净 二甲双胍 糖尿病肾病 炎症因子 胰岛β细胞

Effect of Dapagliflozin Combined with Metformin on Early Diabetic Kidney Disease/LI Wanmei， HUANG Yiwen， JIANG Shaokun， ZHU Changqing， SUN Yan. //Medical Innovation of China， 2021， 18（20）： 0-021

[Abstract] Objective： To explore the clinical effect of Dapagliflozin combined with Metformin on early diabetic kidney disease and the effect on serum inflammatory factors and islet β cell function. Method： A total of 116 patients with early diabetic kidney disease admitted to our hospital from January 2018 to January 2020 were taken as the research objects， the patients were divided into control group （n=58） and observation group （n=58） according to random number table and random number remainder grouping method. Both groups received conventional treatment for diabetic nephropathy， the control group was treated with Metformin on the basis of conventional treatment， and the observation group was treated with Dapagliflozin combined with Metformin on the basis of conventional treatment. The 24 h urine microalbumin， serum tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6） levels and changes in pancreatic β cell function before and after treatment of the two groups were analyzed. Result： The total effective rate of the observation group was 100%， which was significantly higher than 82.8% of the control group （字2=4.143， P=0.042）. Compared with before treatment， the levels of HbA1c， fructosamine， FBG， PBG， 24 h urinary microalbumin， TNF-α and IL-6 decreased significantly in both groups after treatment （P<0.05）， and the above indexes in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Compared with before treatment， HOMA-IR levels in both groups decreased after treatment， and the observation group was lower than that of the control group （P<0.01）， and the levels of HOMA-β in both groups were increased， and the observation group was higher than that of the control group （P<0.05）. Conclusion： Dapagliflozin combined with Metformin in the treatment of patients with early diabetic nephropathy has a significant effect， can effectively reduce the level of inflammatory factors in patients， improve the secretion function of islet β cells， worthy of promotion and application.

[Key words] Dapagliflozin Metformin Diabetic kidney disease Serum inflammatory factors Islet β cell

First-author’s address： The Guangzhou Twelfth Municipal People’s Hospital， Guangzhou 510620， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.20.005

研究統计显示，糖尿病患者（diabetes mellitus，DM）常见的并发症—糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD），是目前糖尿病最严重的微血管并发症之一[1-2]。其临床特征表现为蛋白尿、高血压、渐进性肾脏损害、水肿，至晚期出现严重肾功能衰竭。糖尿病肾病已经成为导致糖尿病患者死亡的主要原因之一[3]，同时也是终末期肾病（ESRD）的常见原因。统计数据显示，糖尿病患者中有5%～10%因严重肾功能衰竭死亡，因此研究更安全有效的延缓糖尿病肾病发展的防治方法，具有非常重大的临床意义，也成为当今糖尿病治疗中的重点之一[4]。新的糖尿病治疗药物—达格列净，属于钠-葡萄糖协调转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂，不仅在控制血糖、减轻体重、降压、降尿酸方面疗效确切，且已被证实具有肾脏保护作用[5]。二甲双胍降糖机制研究较透彻，目前研究认为它主要通过减少肠壁细胞摄取糖分、抑制肝脏和肾脏的糖异生并且增加外周组织利用葡萄糖等机制从而达到降低血糖的作用[6]。本研究通过探讨达格列净联合二甲双胍治疗糖尿病早期肾病的临床效果，以治疗后患者体内炎性介质（TNF-α、IL-6）水平变化及胰岛β细胞分泌功能变化作为测量指标，以期为后续研究糖尿病肾病发生发展机制提供更多实验数据，为临床治疗糖尿病肾病提供更多有效的治疗方案。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月-2020年1月本院内分泌科收治的116例2型糖尿病早期肾病患者为研究对象。（1）纳入标准：①符合2型糖尿病诊断标准，病程在3年以上[7]。②3次24 h尿微量白蛋白定量检查中至少有2次>30 mg/24 h。③肾小球滤过率≥30 mL/（min·1.73 m2）。（2）排除标准：①糖尿病急性并发症如糖尿病酮症、高糖高渗综合征、发热、感染等。②急性心脑血管事件。③泌尿系统疾病，如泌尿系结石、急慢性肾炎、非糖尿病性肾病综合征。④右心功能不全、肝功能异常、结缔组织疾病、血液系统疾病、肿瘤、骨折、原发性甲状旁腺功能亢进。⑤正在服用糖皮质激素、免疫抑制剂及肾毒性药物治疗。⑥因剧烈运动，严重高血压等其他原因引起的蛋白尿者。⑦妊娠。按随机数字表及随机数余数分组方法将患者分为对照组58例和观察组58例。医院伦理委员会批准本研究设计，且参与研究的患者均被详细告知涉及内容并签署知情同意书。

1.2 方法 所有患者均接受包括胰岛素控制血糖、规范糖尿病饮食、适当运动、健康教育等糖尿病常规治疗，在上述基础上对照组患者口服二甲双胍（生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，批准文号：国药准字H20023370，规格：0.5 g/片），0.5 g/次，3次/d，连续使用3个月;观察组不仅与对照组同样方式口服二甲双胍，还给予达格列净（生产厂家：阿斯利康制药有限公司，进口药品注册证号：H20170120，规格：10 mg/片），10 mg/次，1次/d，连续服用3个月为一疗程。

1.3 观察指标 比较两组患者的体质及生化代谢指标（BMI、WHR、血脂等）、血糖控制指标（HbA1c、果糖胺、FBG、PBG）、糖尿病相关指标（HOMA-β、HOMA-IR、24 h尿微量蛋白、Scr）、血清炎症指标（TNF-α、IL-6）。所有患者入院后详细询问病史，测量身高（cm）、体重（kg），计算体质指数。并于第二日早上空腹按规范使用抗凝管留取静脉血4 mL送检，测定总胆固醇（T-CHO）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、Scr，应用ELISA法测定血清TNF-α、IL-6。使用液相平衡竞争放射免疫分析法检测胰岛素[8]。应用计算公式：胰岛β细胞功能=20×空腹胰岛素（μU/mL）/[空腹血糖（mmol/L）-3.5];胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=空腹胰岛素（μU/mL）×空腹血糖（mmol/L）/22.5。按WHO标准，胰岛素抵抗定义为胰岛素抵抗指数大于4.2。并取患者晨尿10 mL备用，采用免疫比浊法测定24 h尿微量白蛋白。

1.4 疗效评判标准 将治疗后的效果参照相关评定标准，检测24 h尿微量蛋白定量为正常和/或较治疗前下降超过40%者定义为显效;检测24 h尿微量蛋白定量较治疗前下降小于40%者定义为有效;检测24 h尿微量蛋白定量与治疗前相比无下降甚至升高者定义为无效[9]。总有效=显效+有效。

1.5 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组，男32例，女26例，平均年龄（58.81±10.95）岁;平均病程（10.6±7.1）年;其中高血压10例，冠心病4例;吸烟12例，饮酒15例。观察组，男31例，女27例，平均年龄（58.40±9.76）岁，平均病程（10.8±7.2）年;其中高血压9例，冠心病5例;吸烟11例，饮酒15例。两组患者的性别、年龄、病程及合并疾病等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗效果比较 观察组总有效率为100%，高于对照组的82.8%，差异有统计学意义（字2=4.143，P=0.042），见表1。

2.3 两组患者治疗前后体质代谢指标比较 治疗前，两组患者的BMI、WHR比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后的BMI均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05），但两组治疗后BMI比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组治疗前后的WHR比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.4 两组治疗前后血糖控制指标比较 治疗前，两组患者的HbA1c、果糖胺、FBG、PBG比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后的HbA1c、果糖胺、FBG、PBG均低于治疗前，且观察组治疗后的HbA1c、果糖胺、FBG、PBG均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组治疗前后糖尿病相关指标比较 治疗前，两组患者的HOMA-β、HOMA-IR、24 h尿微量白蛋白、Scr比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后的HOMA-IR、24 h尿微量白蛋白、Scr均低于治疗前，HOMA-β均高于治疗前（P<0.05）;且观察组治疗后的HOMA-IR、24 h尿微量白蛋白均低于对照组，HOMA-β高于对照组（P<0.05）;两组治疗后的Scr比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.6 两组治疗前后生化代谢指标及血清炎症相关指标比较 治疗前，两组的T-CHO、TG、LDL、TNF-α、IL-6比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后的TNF-α、IL-6均低于治疗前，且观察组治疗后的TNF-α、IL-6均低于对照组（P<0.05）;两组治疗后的T-CHO、TG、LDL比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3 讨论

据统计，我国糖尿病肾病的患病率正呈快速增长趋势，且在这类人群中心血管疾病的发病率和死亡率均高于非糖尿病患者，为使糖尿病患者的生存率和生活质量得到改善，研究糖尿病肾病新的治疗方向具有重要意义。2型糖尿病存在慢性低水平炎症，促炎症因子增加不仅与胰岛素抵抗和2型糖尿病进展密切相关，还与糖尿病微血管并發症的发病机制有着重要作用[10]。根据现有的研究显示，糖脂代谢失衡、氧自由基攻击、肾脏血流动力学异常改变、炎症因子激活及遗传因素等均与糖尿病肾病发病机制相关[11-12]。

二甲双胍是一种经典的降糖药物。本研究结果显示，与治疗前相比，对照组患者在应用二甲双胍后，24 h尿微量白蛋白定量和Scr水平均明显下降（P<0.05）;且炎症因子TNF-α、IL-6水平较治疗前均明显降低（P<0.05）。这有可能是其控制血糖后，糖毒性作用减低而起到的肾脏保护作用。

SGLT-2抑制剂—达格列净，通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，促进尿液排糖，达到降血糖的目的[13]。目前研究发现，达格列净除降糖作用外，还有保护肾脏的作用[14-16]。其保护肾脏的可能机制包括：（1）肾小球高滤过状态是进行性肾功能下降和微量白蛋白尿的高风险因素，达格列净抑制钠离子重吸收，降低肾小球内压，从而改善2型糖尿病早期的肾脏超滤过状态;（2）改善肾小管氧化应激;（3）抗炎症反应。本研究结果显示，观察组中血脂指标均较对照组下降，但差异均无统计学意义（P>0.05），提示达格列净可能并不是通过抑制脂代谢而达到减轻炎症反应。一项研究表明在应用SGLT-2抑制剂后，单核细胞趋化因子-1、核转录因子、L-脂肪酸结合蛋白等氧化应激和巨噬细胞标记物的水平降低[17-18]。另有一项研究表明，使用达格列净治疗后尿中白介素-6和MCP-1水平降低[19]。动物实验数据显示，达格列净可改善小鼠肾脏巨细胞浸润、抑制炎症因子、减轻氧化应激反应[20]。本研究结果显示，观察组的总有效率为100%，高于对照组的82.8%（字2=4.143，P=0.042）。临床上，常用的诊断和分析糖尿病肾病的指标是24 h尿微量白蛋白和Scr，本研究结果显示，两组治疗前的24 h尿微量白蛋白和Scr比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组24 h尿微量白蛋白和Scr水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.01）。治疗后，两组在抗炎反应方面和对胰岛功能的改善方面比较，差异均有统计学意义（P<0.01）。

综上所述，达格列净与二甲双胍联合治疗通过降低患者血清炎症因子水平、减轻胰岛素抵抗、改善β细胞功能，从而提高糖尿病肾病临床治疗效果、改善临床症状，为临床治疗糖尿病肾病提供更多治疗方法。因经费及时间等限制，此次研究存在不足，在以后的研究中笔者将从动物模型中对该结论进行深入研究探讨，并进一步分析病程中胰腺的病理生理改变、相关基因表达及相关蛋白定位，为深入研究其作用机制提供更多试验数据及参考依据。

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（收稿日期：2021-06-15） （本文編辑：张爽）