新型冠状病毒感染急性呼吸窘迫综合征87例临床特征及预后相关因素分析

杨修文，王新荣，胡家豪，倪文涛，胡 轶

2019年12月以来，湖北武汉市陆续发现多例不明原因肺炎患者。2020年1月7日，研究人员从患者下呼吸道分离到病毒后完成全基因组测序，确定这类病例的病原为新型冠状病毒[1-2]。2020年2月11日世界卫生组织宣布将新型冠状病毒感染性疾病命名为“COVID-19”[3]。本研究以武汉市中心医院（疫情定点医院）COVID-19急性呼吸窘迫综合征（ARDS）病例为研究对象，回顾性分析COVID-19 ARDS患者临床特征及死亡危险因素，为临床医师在疾病发展的初期预测患者预后提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集武汉市中心医院2020年1月10日— 2月22日的87例确诊COVID-19 ARDS患者临床资料。根据世界卫生组织COVID-19诊疗标准[4]，确诊病例定义为鼻/咽拭子、痰液、粪便和尿液样本高通量测序或实时反转录-聚合酶链反应（RT-PCR）检测结果呈阳性[5]。所有患者于入院72 h内完成标本采集和肺部CT检查。最后随访时间为2020年3月27日。本研究经武汉市中心医院伦理委员会审核通过（院伦函2020-60号）。

1.2 方法

通过我院电子病历系统收集COVID-19 ARDS患者临床资料，包括基本资料、临床表现、既往病史、入院后实验室检查结果（血常规、凝血功能、血液生化、炎性指标等）、肺部影像学检查结果、氧疗供给方式（鼻导管吸氧、面罩吸氧、经鼻高流量湿化氧疗、无创正压通气、气管插管机械通气和气管切开机械通气）、治疗药物、临床转归等。分析COVID-19 ARDS患者临床特征；根据预后情况将87例分为生存组（27例）和死亡组（60例），比较两组之间的差异，筛选出预测ARDS患者死亡相关危险因素。

1.3 相关定义

发热定义为口腔温度≥37.3℃；ARDS定义参照柏林诊断标准[6]：①从已知临床损害，以及新发或加重呼吸系统症状至符合诊断标准时间≤7 d；②X线胸片或CT表现为双肺浸润影，不能用积液、大叶/肺不张或结节来解释；③肺动脉楔压≤18 mmHg，或无左心房压增高；呼吸衰竭不能用心力衰竭或液体负荷过度来完全解释；④氧合异常为PaO2/FiO2≤300 mmHg。急性肾损伤（AKI）的定义参照全球肾脏病预后组织（KDIGO）临床指南[7]；急性心肌损伤定义为血清心肌标志物（高敏肌钙蛋白I）水平高于正常参考上限的99%，或病程中出现心电图和超声心动图新发异常结果[5]。出院标准为临床症状、影像学改善以及连续2次（相隔24 h以上）新型冠状病毒核酸检测阴性。

1.4 统计学处理

以SPSS 20.0软件进行分析，符合正态分布的连续变量以均数±标准差表示，采用独立样本t检验；非正态分布计量资料采用中位数（四分位数）表示，采用独立两样本秩和检验；计数资料以例（%）表示，采用卡方检验或Fisher确切概率法比较组间差异；采用logistic多因素回归分析死亡独立危险因素，计算P值、优势比（OR）、95%CI。P＜ 0.05为差异有统计学意义。采用Kaplan-Meier方法绘制时间生存曲线。

2 结果

2.1 临床特征与治疗方案

87例中，男性55例（63.2%），年 龄43～94岁，中位年龄68岁，发病至入院中位时间为9.0 d；大多数患者的疾病始发症状表现为发热（67例，77.0%），咳 嗽（59例，67.8%）、气 短（34例，39.1%）、肌肉酸痛（18例，20.7%）、腹泻（16例，18.4%）等；所有患者肺部影像学均表现为双肺病变；合并有慢性基础疾病患者66例（75.9%），包括高血压（52例，59.8%）、糖尿病（27例，31.0%）、心脑血管疾病（20例，23.0%）、呼吸系统疾病（11例，12.6%）、慢性肾脏疾病（8例，9.2%）、慢性肝脏疾病（2例，2.3%）、恶性肿瘤病史（2例，2.3%）。

87例患者均接受了不同程度氧疗，其中9例（10.3%）接受鼻导管吸氧，5例（5.7%）接受面罩吸氧，32例（36.8%）接受经鼻高流量湿化氧疗，19例（21.8%）接受无创正压通气，20例（23.0%）接受气管插管机械通气，1例（1.1%）接受气管切开机械通气。87例中，绝大多数患者治疗过程中使用了抗菌药物（83例，95.4%）及抗病毒药物（86例，98.9%）。抗病毒药物包括阿比多尔、利巴韦林、奥司他韦、洛匹那韦/利托那韦、羟氯喹；74例（85.1%）接受静脉糖皮质激素治疗，53例（60.9%）接受静脉丙种球蛋白治疗。见表1。

2.2 临床转归

截至最后随访时间2020年3月27日，87例中27例（31.0%）生存，均已出院，住院中位时间47.0 d；60例（69.0%）死亡，起病至出现ARDS的中位时间为12.0 d，入院至死亡中位时间为15.0 d。60例死亡患者中，大部分患者接受了抗病毒（96.7%）、经验性抗细菌（98.3%）以及糖皮质激素（83.3%）治疗；60例中7例（11.7%）接受鼻导管吸氧，3例（5.0%）接受面罩吸氧，21例（35.0%）接受经鼻高流量湿化氧疗，8例（13.3%）接受无创正压通气，19例（31.7%）接受气管插管机械通气，1例（1.7%）接受气管切开机械通气。见表1。

生存组与死亡组在性别，发病至入院时间，合并高血压、糖尿病、心脑血管疾病，临床症状，入院时生命体征等方面的差异均无统计学意义。相比生存组，死亡组患者年龄更大（P= 0.008），更易合并呼吸系统疾病（P= 0.015），且病程中更易合并心肌损伤（P= 0.039）；死亡组患者更多的接受了气管插管机械通气（P= 0.005）。而相比死亡组，生存组患者较多接受无创正压通气（P=0.010）。见表1。

表1 COVID-19 ARDS患者基础资料及临床特征Table 1 Demographic and clinical characteristics of COVID-19 patients complicated with acute respiratory distress syndrome

2.3 入院时实验室检查结果

87例中，71例（81.6%）淋巴细胞计数减少；70例（80.5%）空腹血糖升高；超过90%的患者出现C反应蛋白（CRP）升高（80/85，94.1%）、白细胞介素（IL）-6升高（55/61，90.2%）以及白蛋白水平降低（80/87，92.0%）；超过1/3的患者中性粒细胞绝对值（31/87，35.6%）以及白细胞绝对值升高（31/87，35.6%）；超过一半的患者入院时出现心肌酶及凝血功能异常：56例（64.4%）乳酸脱氢酶升高，44例（50.6%）高敏肌钙蛋白I升高，65例（74.7%）D-二聚体升高；少部分患者伴有肝肾功能异常。

生存组与死亡组在血常规、血液生化、凝血功能、炎症指标等方面的差异均无统计学意义。见表2。

表1 （续）Table 1（continued）

表2 COVID-19 ARDS患者入院时实验室检查指标Table 2 Baseline laboratory tests in COVID-19 patients complicated with acute respiratory distress syndrome

2.4 COVID-19 ARDS患者死亡独立危险因素分析

单因素分析结果显示：年龄（P= 0.008）、合并呼吸系统疾病（P= 0.015）、病程中合并急性心肌损伤（P= 0.039）是COVID-19 ARDS患者死亡危险因素。结合近期国内学者研究结果，将可能对结果有意义的因素纳入logistic多因素回归分析，结果显示：高龄（OR= 1.072，95%CI1.01～1.14，P= 0.018）是COVID-19 ARDS患者死亡的独立危险因素。

3 讨论

目前COVID-19已波及全世界各个国家和地区。我国经过2个多月的艰苦努力，在疫情防控方面取得阶段性重要成效。前期已有较多研究报道了COVID-19临床特征、感染的相关危险因素，但对于COVID-19危重症患者临床发展、预后不良的相关危险因素研究较少，仍处于摸索阶段。

本研究报道了武汉市中心医院COVID-19 ARDS患者临床特征及死亡危险因素。87例COVID-19 ARDS患者中位年龄大于65岁，超过2/3的患者合并慢性基础疾病，较常见的是高血压，其次是糖尿病、心脑血管疾病。大部分患者入院时空腹血糖高于6.1 mmol/L，半数患者超敏肌钙蛋白I升高，少部分患者出现肝酶、肌酶升高，其原因一方面与患者基础疾病有关，如糖尿病、冠心病、肝肾功能不全等；另一方面，血管紧张素转化酶2（ACE2）作为SARS-CoV-2受体，在人体多个器官和组织表达，如胰岛组织、心肌组织、肝细胞等，这可能是病毒感染人体后导致组织器官受损的理论机制之一[8-9]。本研究中绝大多数患者入院时CRP、IL-6升高，部分患者中性粒细胞和白细胞升高，与Huang等[5]研究结果相似，重型-危重型患者可能发生严重的细胞因子风暴，产生过量的IL-7、IL-10、GCSF、IP10、MCP1、MIP1A和TNF-α。而炎症风暴以及病毒对机体细胞免疫反应的逃逸在一定程度上决定了患者的疾病严重程度[10]。既往研究结果显示，炎症风暴可促使肺部感染患者发生ARDS，是导致SARS和MERS患者重要死亡原因之一[11-12]。

本研究中COVID-19 ARDS患者死亡率高达69.0%，单因素分析结果提示高龄、既往患有呼吸系统疾病、病程中合并急性心肌损伤是COVID-19 ARDS患者死亡相关危险因素。近期国内相关研究显示，高龄、高序贯器官功能衰竭（SOFA）评分以及D-二聚体水平升高是COVID-19患者死亡独立危险因素[13]。本研究多因素回归分析结果亦显示，高龄是COVID-19 ARDS患者死亡独立危险因素。可能原因是老年患者多合并慢性基础疾病，且随着年龄的增加，机体免疫功能衰退[14]，因此无法有效控制病毒复制，体内炎症反应持续时间延长，最终导致患者预后差[15]。

在COVID-19治疗方面，激素的应用存在争议。国家卫生健康委员会在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中提出，对于轻、中症COVID-19患者，原则上不使用糖皮质激素，当患者氧合指数持续恶化，影像学快速进展或全身炎症反应过强时，可考虑短期内应用激素。近期国内Wu等[16]对84例COVID-19 ARDS的研究结果显示，使用激素可降低ARDS患者死亡率 （46.0%对61.8%，P= 0.003）。但因样本量较少、混杂因素较多，激素应用的有效性仍需大样本随机对照试验进一步验证。且本研究为单中心、回顾性研究，部分研究结果可能受混杂因素的影响而有偏倚。

总之，本文通过对我院87例COVID-19 ARDS患者进行回顾性分析，结果显示COVID-19中ARDS患者死亡率高，多因素回归分析结果显示，高龄是COVID-19 ARDS患者死亡独立危险因素。提示临床医师在诊治高龄患者时需警惕其发生不良预后的可能性，防止常见并发症的发生，积极给予对症支持治疗。