基于黏膜—骨髓轴探讨IgA肾病的研究进展

王致磊，郑 雪，张守琳

（1.长春中医药大学中医学院，长春 130117；2.长春中医药大学附属医院肾病科，长春 130021）

IgA肾病是以IgA或以IgA为主的免疫球蛋白及补体成分在肾小球系膜区沉积为主要特征的常见原发性肾小球肾炎[1]，发病后20年内，约20%～40%发展为终末期肾病[2]。亚洲人最为常见，非洲土著人口和印度人发病率较低[3-4]。到目前为止，IgA肾病的发病机制仍不明确，但其被公认为是与遗传、环境等综合因素有关的疾病。而最新研究[5]又提出相反的观点，认为IgA肾病的发生与生活环境无关，否定了二者间相关联的关系。在治疗上，有研究显示，IgA肾病患者在接受肾移植手术治疗后，其复发率可达24%～61%，而需要肾移植的患者在接受患有IgA肾病患者捐献的肾脏移植后，肾脏中沉积的免疫复合物则会在几周内消失，这表明IgA肾病是机体系统性免疫功能失调所产生的结果，而非单一肾脏为致病因素[6]。IgA肾病的病理学改变以肾小球系膜区多聚IgA1沉积为主，同时可伴有系膜细胞增生及系膜基质扩张。本病起病隐匿，多数患者无明显的临床症状，而是在体检中发现血尿伴或不伴蛋白尿，最后经肾脏穿刺活检确诊。因此，本病的实际发病率要明显高于已确诊的发病率，而已经确诊的患者，约有25%～50%将会进入到慢性肾功能衰竭期[7]。所以，IgA肾病在发病方面具有隐匿性，因其无明显不适症状而不易被察觉，但其病变的最终严重程度却让人难以接受，如果能够尽早明确其发病机制，进行适当医学治疗干预，或可有效的预防和控制病情，延缓或阻止肾脏受损，提高患者生活质量，促进社会和谐。自1970年以来，IgA肾病与黏膜免疫系统之间的关系开始逐渐受到重视[8]，黏膜免疫系统功能异常很可能是导致IgA肾病发病的重要途径。本研究将对“黏膜—骨髓轴”轴假说的相关理论研究进行梳理，以期为后续IgA肾病防治提供理论依据。

1 黏膜—骨髓轴(mucosa-bone marrow axis)假说的提出

已有文献[9]研究报道，黏膜免疫在IgA肾病的发病机制中扮演重要角色，其关键环节都集中在“黏膜—骨髓轴”。“黏膜—骨髓轴”假说是由Van Den Wall Bake等人于20世纪70年代提出，他们认为IgA肾病的发病机制与IgA在黏膜组织及骨髓中的异常免疫应答有关。此后，全球范围内的肾病相关学者做了大量的实验研究，其中，部分实验研究的结论，从不同角度对“黏膜—骨髓轴”假说进行了肯定和补充，丰富了其理论内容，倾向于黏膜与骨髓之间存在异常的传导通路。

IgA主要由粘膜相关淋巴样组织产生，其中大部分是由胃肠淋巴样组织所合成，少部分由呼吸道、唾液腺和生殖道粘膜组织合成。哺乳期产妇腺组织含有大量IgA产生细胞，这些细胞主要来自胃肠。还有少量的IgA来自骨髓。国外学者[10]猜测，IgA肾病可能的发病机制是黏膜来源的IgA在骨髓内异常的大量生成，并将其释放入血液循环系统，外周血中过量的IgA受到某种机制的作用，使其在肾小球系膜区沉积。支持以上假说的主要原因是IgA肾病患者血液循环中O-糖基化的IgA1分子主要来源于黏膜，而IgA肾病患者循环T细胞归巢受体却来源于骨髓，所以，推测IgA肾病是由黏膜来源的IgA分子错位出现在骨髓中，进入血液循环并沉积于系膜，导致肾小球损伤而发病。

2 “黏膜—骨髓轴”在IgA肾病发病机制的作用

2.1 黏膜组织

人体黏膜的表面积约为400 m2，为人体皮肤表面积的200倍，是病原微生物等抗原性异物入侵机体的主要门户。人体内的黏膜主要分布于口腔、胃、肠、尿道等器官里，是由上皮组织和结缔组织构成的膜状结构，也是人体免疫系统的第一道防线，研究[11]表明，超过95%的感染发生在黏膜或来自黏膜。免疫系统即黏膜相关淋巴组织（mucosal-associated lymphoid tisse，MALT），包括肠黏膜相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue，GALT）、鼻咽相关淋巴组织（Nasopharynx-associated Lymphoid Tissue，NALT）[12]。

2.2 骨髓组织

骨髓是人体的造血器官，根据结构的不同而分为红骨髓和黄骨髓。红骨髓的主要功能为造血、防御、免疫和创伤修复；而黄骨髓主要是由脂肪组织构成，造血功能微弱。骨髓中主要包含两大类干细胞：造血干细胞（HSC）和间质干细胞（MSC）。造血干细胞可以分化出所有外周血中成熟的血细胞类型，自20世纪80年代以来，造血干细胞移植已成为造血系统疾病、自身免疫系统疾病和部分遗传性疾病的重要治疗手段[13-14]。有研究[15]证实，黏膜和血清IgA，在体外都有促炎或抗炎作用，可见，黏膜、骨髓都与人体免疫功能相关。

2.3 黏膜与骨髓

临床中，因泌尿道感染而出现血尿、蛋白尿，是较为常见的正常现象，但有许多研究证实，人体呼吸道黏膜、胃肠道黏膜感染时也会使血尿、蛋白尿的发生率增高。这种异常现象更倾向于证明，当黏膜发生感染时，通过某种途径及一系列反应，最终导致肾脏病变而引起血尿、蛋白尿的症状。所以，“黏膜—骨髓轴”假说的出现，可以对这一异常现象进行理论上的解释。有研究报道[16]，有49.4%的IgA肾病继发于感染，其中41.9%为呼吸道感染，扁桃体炎占80.1%。这样的报道比较常见，许多临床医师也亲身经历，这样的一个“巧合”给人们对IgA肾病发病因素的研究带来了无限遐想。国外相关研究[17]指出，黏膜感染与IgA肾病的发病息息相关，甚至病情恶化程度与感染程度成正相关。上呼吸道感染是引起IgA肾病最常见的原因之一，本文主要以呼吸道黏膜感染为主来阐述“黏膜—骨髓轴”在IgA肾病发病机制的作用。

3 IgA分子与IgA肾病

IgA肾病的发生始动于IgA分子的异常及其在肾小球系膜区的沉积。IgA主要是由浆细胞分泌，而这些浆细胞主要分布在骨髓和各种黏膜组织。按免疫功能区分，IgA分为血清型和分泌型两种类型。血清型IgA主要存在于血清中，约占血清总IgA的12%～20%，大多数为单聚体，约10%～15%为双聚体，也发现少量多聚体，主要由肠系膜淋巴组织中的浆细胞产生，不显示重要的免疫功能。分泌型IgA是由浆细胞在胞浆内合成α链和J链,并在二者分泌出胞外的瞬间联结成带J链的IgA，然后与上皮细胞表面的SC结合而成,分泌到外分泌液中，成为黏膜免疫的主要抗体。IgA有两个亚型：IgA1和IgA2，二者间最大的差异在铰链区。IgA2缺少H-L链间二硫键区域，容易被解离分开[18]。正常情况下，IgA1被糖基化而正常表达，但在IgA肾病发病过程中，这种糖基化却出现了异常，且具有遗传性[19]。有研究证明[20]，黏膜来源的IgA以IgA2亚型为主，多聚IgA1大多来源于骨髓，而不是IgA肾病患者血中、系膜区升高的IgA1，异常糖基化的IgA1（Gd-IgA1）在血液循环中被识别成新的抗原而诱发抗Gd-IgA1抗体发生免疫反应，二者相结合形成免疫复合物，进一步与骨髓中的特异性受体CD89结合形成IgA1-sCD89复合物，这个大分子免疫复合物对肾小球系膜细胞有着很强的亲和性，最后多聚IgA1在肾小球系膜区的沉积形成IgA肾病。与此同时IgA1-sCD89免疫复合物与系膜内转谷氨酰胺酶2（TGase2）和转移蛋白受体1（CD71）的相互作用加剧了IgA1在肾小球系膜内的沉积，并激活补体旁路、凝聚素途径而引起肾小球病变。还有学者提出，血尿和蛋白尿的发生与Gd-IgA1的表达呈正相关[21-22]。

4 黏膜—骨髓轴理论

综合以上多种因素，形成了“黏膜-骨髓轴”的理论[23-24]，认为血清中异常升高的可分泌IgA1的浆细胞，先是“错误”表达了归巢受体，然后又“错误迁徙”（miss-traffic）到骨髓，在骨髓中分泌大量的IgA1进入血液。证据如下：1）患者血液中，起到引导浆细胞向骨髓错误“归巢”的受体T细胞明显增加，而T细胞进入骨髓后，可激活B细胞分泌IgA2；2）患者骨髓中，能够分泌IgA和IgA1的浆细胞增加，同时与血清IgA和IgA1水平呈正相关；3）因浆细胞内1，3半乳糖转移酶表达的降低，而使其分泌的IgA1铰链区半乳糖缺失，随着浆细胞的数量增多，其分泌的铰链区半乳糖缺失的IgA1增多，这与血清半乳糖缺陷的多聚IgA1升高相一致。4）另一种推断是当遗传敏感性个体受到抗原刺激时，粘膜IgA1免疫应答剧烈，IgA1大量溢出(spill-over)导致血循环中半乳糖缺陷型多聚IgA1水平增高。

5 “黏膜—骨髓轴”与IgA肾病

5.1 黏膜感染（扁桃体感染）与IgA肾病相关性

扁桃体组织位于咽部，归属于黏膜淋巴组织。扁桃体是人体的重要免疫器官，是作为抵抗病毒、细菌和食物抗原进入上呼吸道及消化道的第一道防线，扁桃体中含有滤泡生发中心，是产生B细胞的场所。B细胞产生的分泌型IgA二聚体具有亲水特性，能防止细菌和（或）病毒吸收和侵入呼吸道黏膜。研究显示，IgA肾病患者的外周血以及扁桃体中的Gd-IgA1明显升高[25]，当实施扁桃体切除术后，IgA肾病患者血尿症状明显缓解，肾功能可维持相对稳定，外周血及肾小球系膜区Gd-IgA1的表达也相应的降低[26]，这就提示扁桃体可能在被炎症刺激的情况下产生炎症反应，并活化细胞因子，影响IgA1分子糖基化过程，而诱导生成Gd-IgA1。上呼吸道感染后继发IgA肾病的患者中，扁桃体炎患者占比最高，它在黏膜（扁桃体等）免疫应答异常中有重要作用。当黏膜受到细菌、病毒等刺激，引起黏膜中Toll样受体家族相关黏膜因子作用并异常分泌浆细胞。TLR9是Toll样受体家族（Toll-like receptor，TLRs）中的一员，可识别特定的配体分子而启动粘膜固有免疫应答。中南大学湘雅二院的一篇博士生毕业论文[27]研究就针对28例经肾穿刺活检确定为IgA肾病的患者（均有不同程度血尿、蛋白尿）进行扁桃体切除治疗，检测其外周血记忆B细胞及扁桃体中TLR9的表达；对照组为27例非肾炎慢性扁桃体炎患者的扁桃体及10例正常人的外周血（2组均无血尿、蛋白尿），检测指标同前。结果表明，切除扁桃体后的IgA肾病患者外周血记忆B细胞中TLR9含量明显低于切除前，同时与正常人外周血记忆B细胞中TLR9含量无明显差异，表明扁桃体切除可以使外周血记忆B细胞中表达TLR9的阳性细胞表达下调，并恢复到正常水平。IgA肾病患者扁桃体中TLR9阳性细胞表达明显高于非肾炎慢性扁桃体炎患者，存在明显差异。说明扁桃体感染很可能是促使大量TLR9生成并释放入外周血，支持IgA肾病存在着异常的TLR9参与。有研究报道，TLR9很可能直接介导成熟B细胞活化，而形成自身免疫性疾病。还有研究表明，IgA1异常糖基化是IgA肾病发病机制的核心[28-29]，TOLL样受体是先天免疫系统中的关键分子，参与了IgA肾病的发病机制[30-31]，在IgA1异常糖基化及其免疫复合物形成中可能起重要作用[32]。

5.2 记忆B细胞在IgA肾病中的作用

淋巴器官分为中枢淋巴器官（初级淋巴器官）和外周淋巴器官（次级淋巴器官）。而扁桃体就是外周淋巴器官其中之一。记忆B细胞来源于骨髓干细胞，其分化过程可分为前B细胞、不成熟B细胞、成熟B细胞、活化B细胞和浆细胞五个阶段。其中，前B细胞和不成熟B细胞在骨髓中完成分化过程且不依赖抗原刺激；此时形成的不成熟B细胞已经具有能够识别抗原的受体，在接受抗原刺激后转化为成熟B细胞，并迁徙到外周淋巴器官，如淋巴结、扁桃体等。在没有受到抗原刺激前，成熟B细胞是外周淋巴器官中最小的淋巴细胞，并聚焦在皮质区形成初级淋巴滤泡。受到抗原刺激后，成熟的B淋巴细胞向两个途径开始分化：一是转化为活化B细胞并进一步增殖、分化为浆母细胞，最终形成记忆B细胞的最后阶段的浆细胞（即效应B细胞），此时便具有了产生和分泌非特异性抗体的功能。二是分化成滤泡母细胞，再分化成中心母细胞，继续分化成中心细胞，此时的初级滤泡变成次级滤泡，出现生发中心。中心细胞在抗原的刺激下发生初次应答，将中心细胞分化为边缘带细胞，逐渐成熟而形成记忆B细胞，若再次接受相同抗原刺激，记忆B细胞被活化而离开生发中心，在淋巴细胞归巢及相关趋化因子及粘附分子的作用下重新回到骨髓（再次体液免疫应答的主要部位），分化为浆母细胞，进而分化成浆细胞，分泌特异性抗体引起比初次应答更快速、更高效、更高亲和力的再次应答，这种免疫特性称为免疫记忆。以上即是记忆B细胞的形成分化过程，其中外周淋巴器官参与了重要的分化环节，所以国内外有研究称将扁桃体切除作为治疗IgA肾病的有效手段，因其切断了记忆B细胞的分化过程，阻止了其在骨髓中的再次免疫应答，减少IgA的释放而达到治疗效果。但同时也有文献研究报道[33]，IgA肾病患者在切除扁桃体后的数年里能够有效的控制病情，但仍有复发，说明切除扁桃体并不能有效的根治疗IgA肾病，究其原因，外周淋巴器官包括脾脏、淋巴结、扁桃体等，可能是在切除扁桃体后，记忆B细胞在除扁桃体外的其他外周淋巴器官内完成分化过程而回到骨髓发生再次免疫应答所致。由于记忆B细胞能参与IgA产生，而且黏膜（包括扁桃体）和骨髓之间是其迁徙的重要通路，所以记忆B细胞表达的变化对论证IgA肾病患者的发病机制假说即“黏膜-骨髓轴学说”，也起到间接的证实作用[34]。

5.3 骨髓与IgA肾病的关系

骨髓内含有成熟的T细胞和产生抗体的B细胞。骨髓是再次免疫应答的主要场所，是产生抗体的主要部位，也是记忆B细胞再循环的重要通路和目的地。IgA肾病患者肾小球系膜区沉积的IgA几乎都是IgA1,黏膜免疫系统缺陷可导致骨髓PIgA1的产生增多。有关报道也证明，IgA肾病患者沉积在肾小球系膜区的IgA为骨髓源性IgA。其依据是：ddy小鼠是一种具有自发性IgA肾病的动物模型，国外一项使用移植技术治疗IgA肾病的研究[35]中，将早期ddy小鼠的骨髓移植给未患IgA肾病的正常小鼠，结果导致正常小鼠出现IgA肾病的病理表现；反过来将未患IgA肾病正常小鼠的骨髓移植给早期ddy小鼠，对ddy小鼠进行长期观察，发现其并未进展为IgA肾病。这一研究结果说明，在ddy小鼠的骨髓中含有可以导致IgA肾病发病的物质存在[36]。

因此，可假设其传导过程为：黏膜受到细菌或病毒的侵袭后产生炎症感染，促使大量的TLR9生成，并以TLR9为主介导成熟B细胞活化后形成浆母细胞，进一步转变为能够产生和分泌抗体的浆细胞，在抗原的刺激下分泌IgA。外周淋巴器官中，成熟的B淋巴细胞受到抗原刺激后，两条分化路线中的第一条是变成浆细胞，会继续存在外周淋巴器官中不断分泌IgA；而第二条分化路线的B淋巴细胞则是回到骨髓进行再次免疫应答并大量释放IgA。导致血液中含有大量的IgA（包括大量IgA1），这些IgA形成免疫复合物后在肾脏中与系膜区的特异性受体结合而沉积，形成IgA肾病。

6 讨论

用“黏膜—骨髓轴”假说来解释IgA肾病的发病机制，已经越来越被国内外肾病内科医家所接受，但其详细发病机制尚未完全明确，仍有诸多存疑之处，如：呼吸系统黏膜感染在生活中较为常见，每个人都避免不了，但并非所有的人在黏膜感染后都会出现血尿伴或不伴蛋白尿，所以，一种可能是对于存在“黏膜—骨髓轴”异常或有IgA肾病倾向的患者来说，有可能是因为遗传、环境等因素使其体内免疫系统功能异常，形成变异的免疫通路，将黏膜免疫与骨髓联系在一起，而黏膜感染只是一个始动环节，仿佛是黏膜骨髓轴的开关，一旦发生黏膜感染后启动异常免疫应答，顺势传导，唤醒疾病。另一种可能黏膜感染是一种单纯的刺激，有一定机率的对免疫系统进行调整（或因其它因素而携带某种能导致免疫系统异常的物质），然后经多次的黏膜感染后逐渐形成异常的黏膜骨髓轴通路，诱发疾病。再如：异常糖基化的IgA1究竟是IgA肾病的诱发因素还是病程中间产物？多聚IgA1能够沉积于肾脏而非别处的原因？肝脏对IgA的清除作用有无异常？补体、粘附分子、趋化因子在发病过程中起到何种作用？针对这些问题，已有学者进行了相关研究，也得出结论，但尚未能将整个“黏膜—骨髓轴”假说环环相扣，做到无缝连接的阐明其机制，这也是今后研究的一个重点方向。本综述通过引用他人实验研究说明扁桃体感染后的IgA肾病患者的扁桃体与外周血中同时存在TLR9，切除扁桃体又恢复正常，说明扁桃体感染是TLR9产生的原因并可释放入血；骨髓有造血功能，通过血液，TLR9进驻骨髓；而TLR9又可在扁桃体与骨髓中介导异常免疫应答，使浆细胞分泌大量IgA,TLR9的激活促进了异常糖基化IgA的合成[37]，并沉积于肾小球系膜区形成IgA肾病。整个IgA肾病致病过程复杂，尚需大量的实验研究进一步证实、补充，只有准确的把握好致病机制才能更好的服务于临床，为广大IgA肾病患者的康复带来希望。