肺癌经胸腔镜切除术后继发持续性咳嗽的影响因素分析

辛五群 陈晓 汤金星 徐高俊 周振强 何苡

目前，肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，在所有恶性肿瘤中分别占19.90%和26.20%，在全球范围内约占所有恶性肿瘤总诊断率的13%[1]。在肺癌的各个病理类型中，非小细胞肺癌发病率最高。针对早中期的肺癌，根治性肺叶切除术+淋巴结清扫术被公认为首选的治疗手段，近年来随着肺癌发病率呈上升趋势，肺癌手术也随之增多，术后并发症的发生率也随之上升，其中肺叶切除术后持续性咳嗽(cough after pulmonary resection，CAP)是术后最常见的并发症，发生率可达25%～50%[2]。CAP是指肺癌患者行根治性肺叶切除术后咳嗽症状持续2周以上，术后胸部影像学检查无异常，排除患者术前呼吸道疾病等内科因素、口服血管紧张素转化酶抑制剂等药物因素[2]。术后适度咳嗽有助于促进肺复张和排痰预防肺部感染，但是术后的持续性咳嗽会增加术后疼痛，增加胸腔引流管拔除后引流管口漏气的风险，甚至影响患者睡眠质量，延缓手术切口愈合时间，延长术后康复周期[3]。目前，CAP的发生机制尚未明确，有研究认为CAP的发生与术中的气管反复牵拉、淋巴结清扫、气管残端的缝线固定等因素有关[4]。本研究回顾性分析河南省人民医院胸外科行肺癌手术治疗患者的临床资料，研究影响CAP发生的因素，为临床干预提供参考依据。

对象和方法

一、资料收集

1. 研究对象：2017年4月至2019年10月河南省人民医院胸外科因肺癌行胸腔镜肺叶切除术+淋巴结清扫术的患者共1547例。符合入选标准的患者925例，根据排除标准排除355例，最终纳入570例。其中，男279例，女291例；年龄31～88岁，平均年龄(57.70±8.95)岁，按照CAP诊断标准，入选CAP组163例，入选非CAP组407例。

2. 入选标准：因肺癌行胸腔镜肺切除术的患者，术后病理诊断为恶性肿瘤且符合CAP的诊断标准[2]。CAP诊断标准：(1)术前无明显咳嗽病史; (2)术后咳嗽持续时间在2周以上。

3. 排除标准：(1)术前已有咳嗽症状或慢性咳嗽病史；(2)术前患有支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等慢性呼吸系统疾病；(3)术前口服血管紧张素转化酶抑制剂类药物的患者；(4)内科及口服其他药物因素所致的咳嗽；(5)术后出现肺部感染的患者；(6)肿瘤于气管内或其他部位复发;(7)失访及死亡患者。

二、研究方法

1. 手术方法：全身麻醉后采用双腔气管插管，健侧卧位。570例患者均采用电视胸腔镜手术，将胸腔第2、4、7组淋巴结定义为气管树周围淋巴结，有上述任意一组被采样定为有气管树周围淋巴结清扫，反之(如早期肿瘤仅行淋巴结采样)定义为无气管树周围淋巴结清扫，手术结束时于腔镜孔放置F28胸腔引流管。当胸腔引流管引流量≤200 ml/d、胸部X线检查显示肺复张良好且咳嗽无气泡溢出时拔除胸腔引流管；拔除胸腔引流管3 d后若出现中等量或以上的胸腔积液和(或)气胸称为术后并发胸腔积液和(或)气胸，反之称为术后无胸腔积液和(或)气胸。

2. 咳嗽评价方法：本研究咳嗽评价方法采用中文版莱斯特咳嗽量表(MandarinChineseversionoftheLeicestercoughquestionnaire，LCQ-MC)[5]的标准进行回访，记录患者术后第一次出现咳嗽症状的时间及持续时间。

3. 相关依据：本研究淋巴结分组依据美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)制定的标准[6]；纵隔淋巴结清扫依据美国大学外科医生肿瘤协作组(American College of Surgeons Oncology Group，ACSOG)的Z0030标准[7]；肺癌TNM分期根据IASLC第八版TNM分期方案[8]。

三、统计学处理

结 果

一、患者一般资料

570例患者中,发生CAP的患者163例，占28.60%。其中，有吸烟史的患者297例，无吸烟史的患者273例；术后病理显示腺癌467例，鳞癌53例，小细胞肺癌14例，其他病理类型(包括大细胞癌、腺鳞癌、肉瘤样癌等)36例；TNM分期显示，Ⅰ期共396例，Ⅱ期共62例，Ⅲ期共88例，Ⅳ期共24例。570例患者手术时间M(Q1，Q3)为124(92，153) min；平均麻醉时间为(189.33±50.28) min；CAP发生的时间M(Q1，Q3)为6(4，7) d。

二、单因素分析

采用ROC曲线分析患者年龄特征，曲线下面积为0.779(95%CI：0.738～0.820，P<0.001)，当最佳截点为60岁时，敏感度为69.9%，特异度为73.5%(图1)；麻醉时间显示，曲线下面积为0.732(95%CI：0.687～0.777，P<0.001)，当最佳截点为196.36 min时，敏感度为71.8%，特异度为62.7%(图2)；BMI显示，曲线下面积为0.853(95%CI：0.819～0.887，P<0.001)，当最佳截点为24.28时，敏感度为71.8%，特异度为83.5%(图3)。单因素分析显示，年龄、BMI、吸烟史、麻醉时间、手术侧、手术肺叶、清扫气管周围淋巴结、术后并发胸腔积液和(或)气胸差异有统计学意义(P值均<0.05)。见表1。

三、多因素分析

对单因素分析具有统计学意义的因素进行多因素logistic回归分析，变量赋值见表2。多因素分析显示，年龄<60岁、BMI<24.28、无吸烟史、右侧手术、上叶手术、麻醉时间≥196.36 min、术中清扫气管周围淋巴结为CAP发生的独立危险因素(P值均<0.05)。见表3。

图1 受试者年龄工作特征曲线图

图2 受试者麻醉时间工作特征曲线图

图3 受试者BMI工作特征曲线图

讨 论

咳嗽是机体的一种重要且复杂的防御性反射，也是肺癌患者就诊时主诉的主要症状，其反射弧的感受器位于气道上皮，当受到外界因素刺激时，咳嗽感受器传入冲动[9]，经迷走神经传入中枢，经中枢处理后又经迷走神经、膈神经及脊神经的运动支传至效应器即呼吸肌，从而产生咳嗽症状[10]。胸腔手术术后适度咳嗽有助于促进肺复张和排痰预防肺部感染，加速患者的康复，过度激烈或者过长时间的咳嗽会给患者带来负面的影响，比如增加患者的疼痛及胸腔引流管拔除后引流管口漏气的风险，长时间的咳嗽也会影响患者睡眠及日常生活，延缓手术切口愈合，术后恢复时间延长。现有CAP相关的研究较少，流行病学特点与发病机制也尚未明确。2005年Sawabata等[2]的研究首次对CAP给出了初步定义，其研究结果显示CAP的发生率约为50%。2004年Sarna等[11]的研究结果显示CAP的发生率为25%。本研究CAP的发生率为28.60%，符合既往研究结果，CAP发生的时间为术后6(4，7) d，而术后常规拔出胸腔引流管的时间为术后第四天，根据观察，CAP多发生于胸腔引流管拔出之后是因为拔管前嘱患者主动咳嗽掩盖了CAP的症状。

表1 570例肺癌患者术后继发CAP的单因素分析

续表1

表2 多因素logistic回归分析变量赋值表

表3 570例肺癌患者术后继发CAP的多因素logistic回归分析

目前CAP的发病机制尚未明确，相关研究显示CAP的发生与淋巴结的清扫有密切关系[2]。Huang等[12]的研究推断，CAP的发生与淋巴结清扫后气管裸露有关，并在手术方式上做了改进，用自体脂肪填塞气管旁淋巴结切除部位，并取得一定疗效。本研究结果中右侧胸腔肺癌手术CAP发生率高于左侧，差异有统计学意义，笔者推测原因为清扫右侧胸腔气管周围淋巴结时比左侧多清扫了第2、4组淋巴结，气管暴露程度大于左侧，因此术中清扫气管周围淋巴结是CAP发生的独立危险因素。

外科手术中常用到气管插管，而胸科手术因需要单侧肺通气需要单腔气管插管，因此插管深度比普通外科手术更深，插管相关的气管黏膜损伤也就更大，且损伤程度与麻醉时间呈正相关，患者对这种损伤的耐受程度存在差异，大多数患者术后不需要特殊的处理[13]，或者仅做雾化吸入就可改善。本研究对术后发生CAP的麻醉时间进行回归分析，提示麻醉时间过长是发生CAP的独立危险因素。本研究中对吸烟史进行回归分析，显示术前无吸烟史的患者发生CAP的风险更大，与Achilleos[14]的结论相反，原因可能为长期吸烟的患者，气管黏膜鳞状上皮化生，对理化刺激因素的敏感度降低，气管插管的耐受度增加。术前有吸烟史的患者反而发生CAP的风险更低。

肺叶切除后胸腔原有解剖结构的改变可能是导致CAP 发生的另一个关键因素[15]，肺叶切除后原位形成一个残腔，患侧胸腔压力小于健侧，机体通过某些代偿机制填充残腔，比如胸腔积液、剩余肺膨胀、纵隔移位、膈肌抬高，长期的生理解剖改变会导致气管扭曲畸形，增加 CAP 发生的风险。本研究结果显示，右肺上叶手术会增加CAP发生的风险，原因可能是在单肺叶切除的情况下，上叶切除后形成的残腔体积更大；BMI≥24.28会降低CAP发生的风险，原因可能是肥胖的患者胸腔内脂肪分布较多，可以更好地填充残腔，减少解剖生理改变；此外，胸腔脂肪可以对气管残端起到包埋的作用，使气管残端受到的刺激减小。因此，笔者推测术后残腔越大，生理解剖改变越严重，发生CAP的风险可能越高。

本次研究样本量较大，分析了气管周围淋巴结的清扫和麻醉时间对CAP发生的影响，具有一定的可信度。本研究尚存在诸多不足之处，作为单中心回顾性研究可能存在一定的选择偏倚；未分析在麻醉过程中使用麻药种类及剂量等因素；只探索了可能影响CAP发生的因素而未对CAP发生的机制做进一步研究。

综上所述，CAP是肺癌肺叶切除术后一种常见的并发症，年龄<60岁、BMI<24.28、右侧手术、上叶手术、无吸烟史、麻醉时间≥196.36 min、术中清扫气管周围淋巴结的患者更容易发生术后持续性咳嗽，较短的手术麻醉时间、用胸腔脂肪包埋气管残端，以及清扫气管周围淋巴结时减少能量器械对支气管的损伤可降低CAP发生的风险。

志谢本研究得到河南省人民医院张晓菊教授和李丹丹老师的悉心指导和帮助。