新生儿高胆红素血症血清总胆红素水平与凝血指标的相关性

汤敏　刘晨晨

【摘要】 目的：分析高膽红素血症新生儿血清总胆红素水平与凝血指标的相关性，以指导高胆红素血症新生儿的治疗。方法：回顾性分析2018年2月-2019年11月本院收治100例高胆红素血症新生儿的临床资料，根据总胆红素水平分为轻度组、中度组、重度组，另选择同时期内成功分娩的100例足月非高胆红素血症新生儿纳入对照组。比较各组新生儿血清总胆红素水平与凝血功能[活化部分凝血活酶时间（APTT）、血浆凝血酶原时间（PT）、凝血酶原时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）]，并分析两者间的相关性及高胆红素血症新生儿凝血功能各指标对血清总胆红素水平的影响。结果：观察组TT、PT、APTT均高于对照组，FIB低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。100例患儿中，总胆红血水平轻度35例、中度35例、重度30例，新生儿平均血清总胆红素水平分别为（242.12±10.63）、（282.12±15.36）、（394.23±25.63）μmol/L。三组高胆红素血症新生儿凝血功能比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。轻度组TT、PT、APTT均低于另外两组，且中度组均低于重度组，轻度组FIB高于另外两组，且中度组高于重度组，组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）。双变量Pearson直线相关性检验结果显示，高胆红素血症新生儿血清总胆红素水平与PT、APTT均呈正相关（P<0.05），与FIB呈负相关（P<0.05），APTT与PT、TT均呈正相关（P<0.05），FIB与PT、TT、APTT均呈负相关（P<0.05）。线性回归分析结果显示，FIB下降与APTT升高均是造成高胆红素血症新生儿血清总胆红素水平居高不下的危险因素（P<0.05）;PT不是造成新生儿高胆红素血症血清总胆红素水平升高的危险因素（P>0.05）。绘制受试者ROC曲线结果显示，PT、APTT、FIB及PT+APTT+FIB联合诊断在预测新生儿高胆红素血症曲线下面积分别为0.811、0.934、0.978、0.992，预测价值均理想，其中尤以APTT、FIB、PT+APTT+FIB联合诊断预测价值较理想。结论：高胆红素血症新生儿血清总胆红素水平与凝血功能密切相关，特别是APTT、FIB水平，临床可通过检测新生儿凝血功能，并针对APTT、FIB异常表达积极采取干预措施，以期指导高胆红素血症新生儿的治疗。

【关键词】 新生儿 高胆红素血症 血清总胆红素水平 凝血指标 相关性

Correlation between Serum Total Bilirubin Levels and Coagulation Indexes in Neonatal Hyperbilirubinemia/TANG Min， LIU Chenchen. //Medical Innovation of China， 2021， 18（15）： 0-025

[Abstract] Objective： To analyze the correlation between serum total bilirubin levels and coagulation indexes in neonates with hyperbilirubinemia， to guide the treatment of neonatal hyperbilirubinemia. Method： Clinical data of 200 neonates admitted to our hospital from February 2018 to November 2019 were retrospectively analyzed. 100 neonates with hyperbilirubinemia were included in observation group and divided into mild group， moderate group and severe group according to serum total bilirubin levels. 100 neonates with full-term non-hyperbilirubinemia were included in control group. The neonatal serum total bilirubin levels and blood coagulation function [activated partial thromboplastin time （APTT）， prothrombin time （PT）， thrombin time （TT）， fibrinogen （FIB）]were compared in each group of neonates， analyze the correlation between them and the effect of coagulation function indexes on serum total bilirubin levels in neonates with hyperbilirubinemia. Result： The TT， PT and APTT of observation group were higher than those of control group， while FIB was lower than that of control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The serum total bilirubin levels of neonates were （242.12±10.63）， （282.12±15.36） and （394.23±25.63） μmol/L， respectively. There were statistically significant differences in coagulation function of neonates with hyperbilirubinemia in three groups （P<0.05）. TT， PT and APTT in mild group were lower than those in the other two groups， and moderate group was lower than severe group， while FIB in mild group was higher than those in other two groups， and moderate group was lower than severe group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The results of Pearson linear correlation test with bivariate showed that the level of serum total bilirubin was positively correlated with PT and APTT （P<0.05）， while negatively correlated with FIB （P<0.05）. APTT was positively correlated with PT and TT （P<0.05）， and FIB was negatively correlated with PT， TT and APTT （P<0.05）. The results of linear regression analysis showed that the decrease of FIB and the increase of APTT were the risk factors for the high serum total bilirubin levels in neonates with hyperbilirubinemia （P<0.05）; PT was not a risk factor for elevated serum total bilirubin levels in neonatal hyperbilirubinemia （P>0.05）. The ROC curve of the subjects showed that the areas under the curve of PT， APTT， FIB and PT+APTT+FIB in predicting neonatal hyperbilirubinemia were 0.811， 0.934， 0.978 and 0.992， respectively， with ideal predictive values. APTT， FIB， PT+APTT+FIB had better predictive value. Conclusion： Serum total bilirubin levels in neonates with hyperbilirubinemia are closely related to coagulation function， especially APTT and FIB levels. Clinically， the coagulation function of neonates can be detected and intervention measures should be taken for those with abnormal expression of APTT and FIB， in order to guide the treatment of neonates with hyperbilirubinemia.

[Key words] Neonate Hyperbilirubinemia Serum total bilirubin levels Coagulation index Correlation

First-author’s address： Yichun Maternal and Child Health Hospital， Yichun 336000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.15.005

高胆红素血症是众多新生儿疾病中的一种，现阶段新生儿高胆红素血症的诊断主要依赖于实验室检查，如总胆红素水平。部分研究显示，总胆红素水平升高是造成高胆红素血症新生儿发生胆红素脑病的独立危险因素，因此，高胆红素血症新生儿的早期诊断、早期干预对改善高胆红素血症新生儿预后尤为关键[1-2]。新生儿时期，机体凝血系统尚处于不断完善阶段，该时期，凝血系统处于低活性状态，一般情况下，在凝血系统彼此协调的状态下，不会引发自发性出血，但若该时期内任何原因造成系统异常即可致使凝血障碍，均可能诱发与凝血功能异常的相关性疾病[3]。活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、血浆凝血酶原时间（prothrombin time，PT）等是凝血功能检测的常用指标，可充分反应内外凝血系统功能情况[4]。因新生儿高胆红素血症是与血液密切相关的疾病，由此推测，可以将凝血功能作为治疗新生儿高胆红素血症治疗的新的切入点。搜索国内文献发现，关于高胆红素血症新生儿总胆红素水平与凝血功能之间的关系认识不充分，有关研究较少。本研究通过观察高胆红素血症新生儿血清总胆红素水平、凝血指标情况，并分析上述各指标之间的相关性，旨在为高胆红素血症新生儿的治疗方案提供新的参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年2月-2019年11月本院收治100例高胆红素血症新生儿的临床资料，将其作为观察组，根据总胆红血水平分为轻度组、中度组、重度组，另选择同时期内成功分娩的100例足月非高胆红素血症新生儿纳入对照组。（1）纳入标准：①高胆红素血症新生儿满足《实用儿童脑病学》中相关内容[5];②均为足月新生儿;③临床资料保存完善。（2）排除标准：①合并心脑肾等重要脏器系统性疾病;②因其他原因导致的高胆红素血症，如先天性胆道疾病;③极低出生体重儿;④严重水肿，或出生时血红蛋白<120 g/L;⑤合并恶病质、感染等对血小板计数造成影响的疾病;⑥合并先天性凝血功能障碍。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 （1）血清总胆红素检测。新生儿出生后24 h内取6 mL股静脉血，其中3 mL置入EDTA抗凝试管，检测肝功能，采用生化分析仪（生产厂家：日立公司，型号：7600型）检测总胆红素水平，试剂为北京利德曼公司提供。（2）凝血功能检测。另外3 mL股静脉血用于凝血功能4项检查，即APTT、PT、凝血酶原时间（thrombin time，TT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB），采用全自动凝血分析仪及其配套试剂（生产厂家：日本希森美康，型号：CA7000）。所有专业操作均由临床经验丰富的医护人员在严格质控下完成。（3）整理高胆红素血症新生儿的血清总胆红素水平，参照文献[5]中高胆红素血症新生儿分组方法，根据新生儿血清总胆红素水平<256.5 μmol/L纳入轻度组，256.5～342.0 μmol/L纳入中度组，>342.0 μmol/L纳入重度组。

1.3 观察指标 （1）比较观察组与对照组凝血功能及观察组不同血清总胆红素水平新生儿凝血功能。（2）分析高胆红素新生儿凝血功能各项指标之间及凝血功能各项指标与胆红素水平的相关性及凝血功能各指标对总胆红素水平的影响。（3）绘制受试者ROC曲线图检验分析新生儿凝血功能各指标对高胆红素血症新生儿的预测价值，AUC<0.5无预测价值，0.5～0.7预测价值较低，0.7～0.9预测价值中等，>0.9预测价值较高。

1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0统计分析软件，所有计量资料均经正态性检验，满足正態分布的计量资料以（x±s）表示，两组比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析。高胆红素新生儿总胆红素水平与凝血功能之间的相关性采用双变量Pearson直线相关性检验，采用线性分析检验凝血功能对高胆红素血症新生儿的总胆红素水平的影响。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组男48例，女52例;日龄3～25 d，平均（14.12±5.12）d;出生时体重2.7～3.7 kg，平均（3.05±0.23）kg;分娩方式：阴道分娩62例，剖宫产38例。对照组男50例，女50例;日龄2～26 d，平均（14.36±5.23）d;出生时体重2.5～4.0 kg，平均（3.13±0.27）kg;分娩方式：阴道分娩65例，剖宫产35例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组新生儿凝血功能比较 观察组TT、PT、APTT均高于对照组，FIB低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 高胆红素血症新生儿总胆红素情况 记录100例高胆红素血症新生儿的总胆红素水平，轻度组35例，新生儿平均总胆红素水平（242.12±10.63）μmol/L;中度组35例，新生儿平均总胆红素水平为（282.12±15.36）μmol/L;重度组30例，新生儿平均总胆红素水平（394.23±25.63）μmol/L。

2.4 高胆红素血症新生儿凝血功能对比 三组高胆红素血症新生儿凝血功能比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。轻度组TT、PT、APTT均低于另外两组，且中度组低于重度组，轻度组FIB高于另外两组，且中度组高于重度组，组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.5 高胆红素血症新生儿总胆红素水平与凝血功能各指标之间的相关性分析 经双变量Pearson直线相关性检验结果显示，高胆红素血症新生儿血清总胆红素水平与PT、APTT均呈正相关（P<0.05），与FIB呈负相关（P<0.05），APTT与PT、TT均呈正相關（P<0.05），FIB与PT、TT、APTT均呈负相关（P<0.05），见表3。相关性散点图，见图1～3。

2.6 高胆红素血症新生儿凝血功能各指标对总胆红素水平的影响 将高胆红素血症新生儿总胆红素水平作为因变量，高胆红素血症新生儿凝血功能中PT、FIB及APTT水平作为自变量，并对其进行赋值，PT（上升=1，正常=0），FIB（下降=1，正常=0），APTT（上升=1，正常=0），经logisitic线性回归分析显示，FIB下降与APTT升高均是造成高胆红素血症新生儿总胆红素水平居高不下的危险因素（P<0.05）;PT不是造成新生儿高胆红素血症总胆红素水平升高的危险因素（P>0.05）。见表4。

2.7 新生儿凝血功能相关指标预测新生儿高胆红素血症的ROC分析结果 将PT、FIB、APTT作为检验变量，将新生儿是否罹患高胆红素血症作为状态变量（是=1，否=0）。绘制受试者ROC曲线结果显示，PT、APTT、FIB及PT+APTT+FIB联合诊断在预测新生儿高胆红素血症曲线下面积分别为0.811、0.934、0.978、0.992，预测价值均理想，其中尤以APTT、FIB、PT+APTT+FIB预测价值较理想。见表5，ROC曲线图见图4、5。

3 讨论

高胆红素血症是因体内胆红素生成增加、代谢减少、胆红素在体内大量蓄积造成的，最直接的临床表现即为黄疸，而新生儿是罹患高胆红素血症的主要群体[6-7]。高胆红素血症主要分为生理性与病理性两种，诸多新生儿高胆红素血症可自行转归，但部分新生儿高胆红素血症，特别是病理性高胆红素血症新生儿若干预不及时，将直接诱发胆红素脑病，损害新生儿听力、神经等系统，严重者出现“核黄疸四联症”，可见早期诊断并干预新生儿高胆红素血症对新生儿后期发育尤为关键[8-9]。

凝血过程是体内凝血因子不断被相继酶激活的过程，PT、APTT、TT与FIB分别代表了不同的凝血途径，临床常根据上述指标水平表达情况评估机体凝血因子合成能力及凝血情况[10-11]。PT主要用于外源性凝血系统中各因子的总的凝血状态的评估，PT可充分反应Ⅴ、Ⅹ、纤维蛋白原、凝血酶原等指标表达情况，当PT延长时，表明外源性凝血系统中某单个或多个因子相对匮乏，维生素K依赖性凝血因子表达水平低下[12-13]。APTT可有效反应凝血因子Ⅸ、Ⅻ等因子表达状况，上述众多凝血因子中某个因子的缺乏即可造成APTT延长[14]。TT主要用于衡量血浆中凝血酶时间。FIB主要用来定量评估血清中纤维蛋白原表达状况[15-16]。本研究结果显示，三组高胆红素血症新生儿凝血功能比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。轻度组TT、PT、APTT均低于另外两组，且中度组低于重度组，轻度组FIB高于另外两组，且中度组高于重度组，组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）。双变量Pearson直线相关性检验结果显示，高胆红素血症新生儿血清总胆红素水平与PT、APTT均呈正相关（P<0.05），与FIB呈负相关（P<0.05），APTT与PT、TT均呈正相关（P<0.05），FIB与PT、TT、APTT均呈负相关（P<0.05）。表明凝血功能各指标可能参与高胆红素血症疾病的发生与进展。分析其原因为：（1）胆红素水平可直接提升新生儿机体促凝活性，致使新生儿血液处于高凝状态，造成TT、PT、APTT延长;（2）新生儿因日龄较小，机体各系统尚处于发育阶段，凝血系统易受外界环境干扰;（3）新生儿肝脏发育不成熟造成凝血因子合成不足，导致高胆红素血症新生儿TT、PT、APTT延长，FIB减少[17-18]。根据上述原因推测，针对高胆红素血症新生儿患病群体，可将新生儿凝血功能方面作为切入点，进行指导治疗，以改善高胆红素血症新生儿的总胆红素水平。

为验证上述推测，本研究进一步经线性回归分析检验新生儿高胆红素血症凝血功能对总胆红素水平的影响，结果显示，FIB下降与APTT延长均可能是造成新生儿高胆红素血症总胆红素水平居高不下的危险因素（P<0.05）。造成这一现象的原因可能是新生儿APTT延长，FIB表达水平下降，致使新生儿出血风险显著增加，如穿刺部位不断渗血、脐带渗血等症状，新生儿体内红细胞大量被破坏，大量的氧自由基、磷脂趁机被释放，外周血间接胆红素水平升高，肝脏不能充分将其转化为直接胆红素，胆红素无法向胆汁转化，继而造成胆汁排泄障碍，血清中总胆红素水平不断升高，而持续高水平的血清总胆红素水平又反过来进一步加重肝脏损害，致使肝脏中依赖性维生素K合成凝血因子途径受阻，如此形成负性循环，导致高胆红素血症新生儿疾病不断进展，病情逐渐加重[19-20]。此外经绘制ROC曲线评估新生儿凝血功能各指标对高胆红素血症的预测价值，结果显示，PT、APTT、FIB及PT+APTT+FIB联合诊断在预测新生儿高胆红素血症曲线下面积分别为0.811、0.934、0.978、0.992，该结果提示，新生儿PT、APTT、FIB水平对预测新生儿高胆红素血症具有一定的价值，由此可考虑将FIB、APTT表达水平作为临床诊治新生儿高胆红素血症的重要切入点，但凝血功能是一个动态过程，本研究尚未对新生儿凝血功能性动态监测，且研究结论缺乏临床有力论据支撑，研究结果的可信度还需在未来开展更多大样本的深入研究加以验证，为降低临床新生儿高胆红素血症早期干预提供参考。

综上所述，新生儿高胆红素血症总胆红素水平与凝血功能之间密切相关，特别是APTT、FIB水平，针对新生儿高胆红素血症的治疗，临床可适时检测新生儿凝血功能，并针对APTT、FIB异常表达新生儿积极采取干预措施，以指导新生儿高胆红素血症的治疗。

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（收稿日期：2020-08-11） （本文编辑：程旭然）