柳氮磺吡啶联合白芍总苷治疗类风湿关节炎的效果及对患者安全性的影响

刘晓光

【摘要】 目的：探讨柳氮磺吡啶联合白芍总苷治疗类风湿关节炎的效果及对患者安全性的影响。方法：选取2018年2月-2020年2月于本院诊治的类风湿关节炎患者148例，随机分为对照组和研究组，各74例。对照组使用柳氮磺吡啶治疗，研究组使用柳氮磺吡啶联合白芍总苷治疗。比较两组临床疗效，比较两组的D-二聚体、C反应蛋白（CRP）、RF水平变化情况，比较两组的症状改善情况和安全性。结果：研究组总有效率高于对照组（P<0.05）;治疗后，研究组D-二聚体、CRP、RF水平均低于对照组（P<0.05）;治疗后，研究组晨僵时间短于对照组，关节腫胀、关节压痛评分均低于对照组（P<0.05）;两组血小板减少、肝功异常、白细胞减少和恶心、呕吐以及乏力发生率对比，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：类风湿关节炎患者使用柳氮磺吡啶联合白芍总苷治疗，关节炎症状、炎症反应得到有效减轻，可下调D-二聚体水平，临床疗效更好，且不会增加不良反应，具有较好的安全性，值得临床推广。

【关键词】 类风湿关节炎 柳氮磺吡啶 白芍总苷

Effect of Sulfasalazine Combined with Total Glucosides of White Paeony in the Treatment of Rheumatoid Arthritis and Its Effect on Safety/LIU Xiaoguang. //Medical Innovation of China， 2021， 18（15）： 0-020

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of Sulfasalazine combined with Total Glucosides of White Paeony in the treatment of rheumatoid arthritis and its effect on safety. Method： A total of 148 patients with rheumatoid arthritis diagnosed and treated in our hospital from February 2018 to February 2020 were selected， they were randomly divided into control group and study group， with 74 patients in each group. The control group was treated with Sulfasalazine and the study group was treated with Sulfasalazine combined with Total Glucosides of White Paeony. Clinical efficacy， D-dimer， C-reactive protein （CRP） and RF levels were compared between the two groups， and symptom improvement and safety were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the study group was higher than that of the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of D-dimer， CRP and RF in the study group were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the morning stiffness time in the study group was shorter than that in the control group， the joint swelling and joint tenderness scores were lower than those in the control group （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of thrombocytopenia， abnormal liver function， leukopenia， nausea， vomiting and fatigue between two groups （P>0.05）. Conclusion： Patients with rheumatoid arthritis treated with Sulfasalazine combined with Total Glucosides of White Paeony can effectively reduce the inflammatory response of arthritis symptoms， down-regulate the level of D-dimer， and achieve better clinical efficacy without increasing adverse reactions， therefore， it has good safety and is worthy of clinical promotion.

[Key words] Rheumatoid arthritis Sulfasalazine Total Glucosides of White Paeony

First-author’s address： The First Hospital of Lanzhou University， Lanzhou 730000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.15.004

类风湿关节炎属于全身性自身免疫性疾病，是一种对称性、侵蚀性多关节炎疾病，其特点为反复发作、进行性加重，老年人群、幼童发病率较低，中年妇女是高发人群，患者一旦患病，将无法停止药物治疗，西药在类风湿关节炎的防治方面具有重要作用[1]。类风湿关节炎的治疗周期较长，而随着长时间服药，一定程度上，药效会受到较大影响，不良反应的发生风险也会越来越高。类风湿关节炎患者的D-二聚体含量较高，体内普遍存在高凝状态[2]。随着中药逐渐应用在类风湿关节炎治疗中，镇痛、抗氧化效果良好，有研究发现，发挥效果的是中药材中的生物碱、苷类成分，特别是白芍总苷可降低D-二聚体含量，对类风湿关节炎病情具有控制作用，是一种植物制剂[3]。本次研究对类风湿关节炎患者采用柳氮磺吡啶联合白芍总苷治疗，探讨其临床疗效及对安全性的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年2月-2020年2月于本院诊治的类风湿关节炎患者148例，（1）纳入标准：①均经血常规、磁共振成像检查，符合相关诊断标准，确诊为类风湿关节炎;②能配合治疗，依从性良好;③病历资料完整;④无骨性癌症;⑤存在临床症状，如关节肿胀疼痛、晨僵等;⑥未合并混合结缔组织病、强直性脊柱炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、骨关节炎等其他风湿免疫性疾病;⑦病程>3个月;⑧年龄35～70岁。（2）排除标准：①伴有严重认知功能障碍、意识障碍;②妊娠期或哺乳期妇女;③近30 d内使用过激素类药物;④对本次研究所用药物或药物成分过敏;⑤合并内分泌系统严重原发性疾病;⑥合并严重膝骨关节炎;⑦伴有长期性精神病;⑧患有严重的肾、肝、脑、心等器官疾病。将患者随机分为对照组和研究组，各74例。患者均签署知情同意书，该研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 （1）对照组使用柳氮磺吡啶（生产厂家：上海中西三维药业有限公司，批准文号：国药准字H31020450，规格：0.25 g）治疗，初始：0.25 g/次，3次/d，后递增至1.0 g/次，3次/d，治疗6个月。（2）研究组使用柳氮磺吡啶联合白芍总苷[生产厂家：宁波立华制药有限公司，批准文号：国药准字H20055058，规格：0.3 g（含芍药苷不少于104 mg）]治疗。柳氮磺吡啶用法与剂量同对照组;白芍总苷用法与剂量：0.6 g/次，3次/d。治疗6个月。

1.3 观察指标与评价标准 （1）比较两组临床疗效。无效：主要检查指标、实验室指标无改善，工作、休息受到严重影响，疼痛难以忍受，程度较重;有效：相关疾病指标有所改善，活动状态下，疼痛稍有加重，未活动状态下，疼痛显著减轻，临床症状有所减弱;显效：主要检查指标、实验室指标基本正常，关节不活动状态下无疼痛，活动状态下尚能忍受，轻微疼痛;痊愈：相关实验室指标正常，关节能够自由、灵活活动，全部症状完全消失。总有效=痊愈+显效+有效。（2）比较两组D-二聚体、C反应蛋白（CRP）、RF水平变化情况。采集两组患者治疗前后晨起空腹肘静脉血5 mL，对血清D-二聚体、CRP、RF水平进行测定，采用全自动乳胶增强免疫比浊法检测D-二聚体，采用免疫比浊法检测CRP，采用酶联免疫吸附法检测RF。

（3）比较两组症状改善情况。对两组患者治疗前后的晨僵时间、关节肿胀、关节压痛各评估1次。计算两组患者晨僵时间;关节肿胀：重度肿胀3分;中度肿胀2分;轻度肿胀1分;无肿胀0分。局部疼痛：重度压痛3分;中度压痛2分;轻度压痛1分;无压痛0分。（4）比较两组安全性，记录两组发生血小板减少、肝功异常、白细胞减少和恶心、呕吐以及乏力的患者例数。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组，男20例，女54例，年龄35～69岁，平均（52.3±12.3）岁，平均病程（17.1±4.0）个月，平均体质量指数（22.4±1.1）kg/m。研究组，男18例，女56例，年龄35～70岁，平均（52.4±12.2）岁，平均病程（16.7±4.2）个月，平均体质量指数（22.1±1.0）kg/m。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ=6.441，P<0.05），见表1。

2.3 两组D-二聚体、CRP、RF水平变化情况比较 治疗前，两组D-二聚体、CRP、RF水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组D-二聚体、CRP、RF水平均低于治疗前，且研究组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组症状改善情况比较 治疗前，两组晨僵时间、关节肿胀评分、关节压痛评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;与治疗前相比，两组治疗后晨僵时间、关节肿胀数、关节压痛评分均有所降低，且研究組治疗后晨僵时间、关节肿胀、关节压痛评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.5 两组安全性比较 两组血小板减少、肝功异常、白细胞减少、恶心、呕吐、乏力发生率对比，差异均无统计学意义（P>0.05），见表4。

3 讨论

自身免疫性疾病中，类风湿关节炎的患病率居首位，属于慢性自身免疫性疾病，关节滑膜炎为主要特征，为防止不可逆的关节破坏，尽可能早期应用综合性治疗是类风湿关节炎患者的主要治疗手段，也是主要治疗目标[4-5]。尽早使用抗风湿药物能够一定程度上阻止病情发展，改善患者病情。此外，类风湿关节炎患者具有较高的致残率，并发症是患者的主要死亡因素[6-7]。随着医学水平的不断进步，发现心血管疾病是类风湿关节炎疾病的独立危险因素，与健康人相比，类风湿关节炎患者的活动受限，且存在不同程度疼痛，大大降低了患者的自身活动强度、活动量，加大发生心血管疾病的风险[8-9]。因此，类风湿关节炎的早发现、早治疗对患者的预后具有重要意义。

柳氮磺吡啶被广泛用于治疗类风湿关节炎，是一种慢作用的抗風湿药，在慢作用抗风湿药物中，柳氮磺吡啶是应用最多的药物之一[10-11]。柳氮磺吡啶治疗类风湿关节炎的作用机制可能为具有特殊的结缔组织亲和力，使用后，能够逐渐发挥抗血管增生效应，起到免疫抑制、抗炎的作用[12-13];使用后分解为磺吡啶、5-氨基水杨酸，对前列腺素合成产生抑制，起到抗炎的作用[14-15]。虽然柳氮磺吡啶对类风湿关节炎治疗确实有效，但大剂量使用，会明显增加患者发生不良反应的风险，而小剂量使用，又无法较好的控制病情[16-17]。类风湿关节炎的治疗需要长期用药，为了能够维持长时间用药，降低药物毒副作用，增强治疗效果，可选择两种作用相对和缓又可互补的药物共同使用。

临床研究证实，中药材中的生物碱、苷类成分对类风湿关节炎起到一定的治疗效果。本次研究所用药物，白芍总苷是芍药内酯苷、芍药苷、芍药花苷的总和，有效成分主要来源于中药白芍，具有止痛、柔肝、养血敛阴、平抑肝阳的作用[18-19]。其中，发挥主要作用的是芍药苷，芍药苷疗效较为温和，具有保护肝脏、镇痛的作用。白芍总苷能够避免发生骨质破坏，可维持骨重建动态、骨吸收平衡，对破骨细胞的存活、增殖产生抑制，促进骨化细胞活性[20-21];能够提高巨噬细胞吞噬能力，调节细胞免疫功能，从而缓解类风湿关节炎炎症症状;对滑膜细胞等炎症免疫细胞功能能够产生直接影响，减少释放肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1，对上述因子介导的关节滑膜炎过程进行抑制，起到抗炎的作用[22-23]。

本次研究，对照组使用柳氮磺吡啶治疗，研究组使用柳氮磺吡啶联合白芍总苷治疗，结果显示，研究组治疗总有效率更高，研究组治疗后D-二聚体、CRP、RF水平均更低，晨僵时间更短，关节肿胀、关节压痛评分更小，表明柳氮磺吡啶联合白芍总苷相对比单使用柳氮磺吡啶能更好地下调D-二聚体、炎症因子、类风湿因子水平，改善临床症状。CRP属于急性时相蛋白，患者体内水平越高，炎症反应越强烈，机体的炎症反应与其表达水平有着紧密相关;患者的骨质破坏程度、关节炎症状越严重，体内的RF水平越高;研究组治疗效果更好的原因可能在于柳氮磺吡啶与白芍总苷发挥协同作用，进一步控制病情发展，抗炎功效获得增强，使关节炎症状、炎症反应得到有效减轻，抗炎效果得到提高。两组血小板减少、肝功异常、白细胞减少、恶心、呕吐、乏力发生率对比，差异均无统计学意义（P>0.05），表明柳氮磺吡啶联合白芍总苷不会增加毒副作用，具有一定安全性。

综上所述，类风湿关节炎患者使用柳氮磺吡啶联合白芍总苷治疗，关节炎症状、炎症反应得到有效减轻，可下调D-二聚体水平，临床疗效更好，且不会增加不良反应，具有较好的安全性，值得临床推广。

参考文献

[1] Goldsmith C H，Boers M，Bombardier C，et al.Criteria for clinically important changes in outcomes： development， scoring and evaluation of rheumatoid arthritis patient and trial profiles.OMERACT Committee[J].The Journal of rheumatology，2019，20（3）：561-565.

[2]赵耀东，徐文东.强骨胶囊联合柳氮磺吡啶治疗类风湿性关节炎并发骨质疏松的临床效果[J].世界中医药，2019，14（2）：197-200.

[3]周瑞，唐志书，武婧，等.基于抗类风湿关节炎作用评价膜分离技术富集山茱萸抗炎组分的适用性[J].中草药，2019，50（5）：1182-1188.

[4]加德拉·塔拉甫，于锋.白芍总苷联合来氟米特治疗类风湿关节炎疗效与安全性的Meta分析[J].中国临床药学杂志，2019，28（1）：47-53.

[5] Jiang F，Zhou H Y，Zhou L F，et al.IRF9 Affects the TNF-Induced Phenotype of Rheumatoid-Arthritis Fibroblast-Like Synoviocytes via Regulation of the SIRT-1/NF-κB Signaling Pathway[J].Cells Tissues Organs，2020，209（2-3）：1-10.

[6] Nikiphorou E，Lusignan S D，Mallen C D，et al.Cardiovascular risk factors and outcomes in early rheumatoid arthritis： a population-based study[J].Heart （British Cardiac Society），2020，106（20）：316193.

[7]杜望磊，李治琴，杨西超，等.白芍总苷治疗强直性脊柱炎临床疗效及对血清炎性因子水平的影响[J].解放军医药杂志，2019，31（1）：87-91.

[8]冯燕燕，冯婷，杨秉政.柳氮磺胺吡啶对老年溃疡性结肠炎患者血清降钙素原、C反应蛋白水平的影响[J].实用临床医药杂志，2019，23（7）：30-34.

[9]李国铨，庄乙君，叶凤，等.柳氮磺吡啶肠溶片联合羟氯喹片和甲氨蝶呤片治疗类风湿关节炎的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2019，35（6）：507-509.

[10]葛冰景，曹红燕，戴彦成，等.白芍总苷对葡聚糖硫酸钠诱导的IBD模型小鼠炎症因子水平的影响[J].湖南中医药大學学报，2020，40（8）：51-57.

[11]贾文瑞，赵永星.类风湿关节炎的中医药研究进展[J].中医药信息，2019，36（1）：121-124.

[12]黄皆和，郑文标，管军辉，等.白芍总苷对类风湿性关节炎的治疗作用及Wnt/β-catenin通路的影响[J].中国药师，2020，23（2）：218-223.

[13]李津津.白芍总苷胶囊联合泼尼松治疗类风湿关节炎的临床研究[J].现代药物与临床，2020，35（4）：748-751.

[14]丁蓓蓓，李悦悦，陆世凯.硫酸羟氯喹联合白芍总苷对类风湿关节炎合并糖尿病患者血糖及胰岛功能的影响[J].中国临床药学杂志，2020，29（2）：94-98.

[15] Liberman J S，Mcgowan L D，Greevy R A，et al.Mental health conditions and the risk of chronic opioid therapy among patients with rheumatoid arthritis： a retrospective veterans affairs cohort study[J].Clinical Rheumatology，2020，39（6）：1793-1802.

[16] Jtsab C，Nw A，Rt A，et al.High dose trivalent influenza vaccine compared to standard dose vaccine in patients with rheumatoid arthritis receiving TNF-alpha inhibitor therapy and healthy controls： Results of the DMID 10-0076 randomized clinical trial[J].Vaccine，2020， 38（ 23）：3934-3941.

[17]李丽萍，张杜娟，冯坤苗.白芍总苷治疗类风湿关节炎药理作用及机制研究进展[J].山东医药，2019，59（26）：111-113.

[18]余欣然，曹峰，陈云志.白芍总苷在自身免疫性疾病中的运用进展[J].中医药学报，2019，47（1）：131-134.

[19]郭欣，谭淳予.白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗风湿关节炎的临床效果观察[J].西南国防医药，2020，20（4）：301-303.

[20]王琛，汤小雨，韩乐，等.类风湿关节炎患者与血糖和脂质代谢异常的相关性研究[J].中国临床药理学杂志，2019，35（2）：106-108，125.

[21]陆娟.中西医结合治疗类风湿关节炎的临床效果观察[J].中外医学研究，2017，15（23）：36-37.

[22]董良杰，王勤俭，王单一，等.白芍总苷对人骨关节炎软骨细胞增殖及p38MAPK蛋白表达的影响[J].郑州大学学报（医学版），2019，54（3）：124-128.

[23]刘莺燕.血沉参数变化与类风湿关节炎患者病情活动的关系[J].中国医学创新，2019，16（21）：55-58.

（收稿日期：2021-04-02） （本文编辑：张爽）