血清胰岛素样生长因子Ⅰ在乙型肝炎肝硬化患者中的表达及与胃肠屏障功能指标的相关性分析

于丽丽 韩佳

【摘要】 目的：探討血清胰岛素样生长因子Ⅰ在乙型肝炎肝硬化患者中的表达及与胃肠屏障功能指标的相关性。方法：选择2018年4月-2020年1月本院收治的乙型肝炎肝硬化患者84例为观察组，选择同期健康体检者71例为对照组。根据肝功能Child-Pugh分级将观察组分为A级组（n=37）、B级组（n=24）及C级组（n=23）。比较观察组和对照组IGF-Ⅰ及胃肠屏障功能指标，比较观察组不同肝功能分级患者IGF-Ⅰ及胃肠屏障功能指标，分析乙型肝炎肝硬化患者IGF-Ⅰ水平与胃肠屏障功能指标的相关性。结果：观察组IGF-Ⅰ水平低于对照组，DAO、D乳酸、内毒素及L/M水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。A级组IGF-Ⅰ水平高于B、C级组，DAO、D乳酸、内毒素及L/M水平均低于B、C级组，差异均有统计学意义（P<0.05）;B级组IGF-Ⅰ水平高于C级组，DAO、D乳酸、内毒素及L/M水平均低于C级组，差异均有统计学意义（P<0.05）。相关性分析结果显示，乙型肝炎肝硬化患者IGF-Ⅰ水平与DAO、D-乳酸、内毒素、L/M均呈负相关性（P<0.05）。结论：IGF-Ⅰ在乙型肝炎肝硬化患者中呈高表达，其表达水平能反映患者的疾病严重程度，且与肠道屏障功能存在相关性，参与肠道屏障功能损害。

【关键词】 乙型肝炎肝硬化 胰岛素样生长因子Ⅰ 肠道屏障 功能损害 发病机制 相关性

[Abstract] Objective： To investigate the expression of serum insulin-like growth factor Ⅰ （IGF-Ⅰ） in patients with hepatitis B and liver cirrhosis and its correlation with gastrointestinal barrier function. Method： A total of 84 patients with hepatitis B cirrhosis admitted to our hospital from April 2018 to January 2020 were selected as the observation group， and 71 healthy patients were selected as the control group. The observation group was divided into grade A group （n=37）， grade B group （n=24） and grade C group （n=23） according to Child-Pugh grading of liver function. IGF-Ⅰ and gastrointestinal barrier function indexes were compared between the observation group and the control group， IGF-Ⅰ and gastrointestinal barrier function indexes were compared in patients with different liver function grades in the observation group， the correlation between IGF-Ⅰ level and gastrointestinal barrier function indexes in patients with hepatitis B cirrhosis were analyzed. Result： The levels of IGF-Ⅰ in the observation group was lower than that in the control group， the levels of DAO， D-lactic acid， endotoxin and L/M in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of IGF-Ⅰ in grade A group were higher than those in grade B group and grade C group， the levels of DAO， D-lactic acid， endotoxin and L/M in grade A group were lower than those in grade B group and grade C group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The level of IGF-Ⅰ in grade B group was higher than that in grade C group， the levels of DAO， D-lactic acid， endotoxin and L/M were lower than those in grade C group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The results of correlation analysis showed that the level of IGF-Ⅰ was negatively correlated with DAO， D-lactic acid， endotoxin and L/M （P<0.05）. Conclusion： IGF-Ⅰ is highly expressed in patients with hepatitis B cirrhosis， and its expression level can reflect the severity of the disease， and is correlated with intestinal barrier function， and can participate in the impairment of intestinal barrier function.

[Key words] Hepatitis B cirrhosis Insulin-like growth factor Ⅰ Intestinal barrier Functional damage Pathogenesis Correlation

First-author’s address： Jiamusi Central Hospital， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.25.032

肝硬化是指肝脏组织发生弥漫纤维化，部分患者可出现假小叶、再生结节，部分患者可出现结缔组织增生与纤维隔形成，且随着病情的不断发展，将会引起肝脏逐渐变性、变硬[1]。而我国肝硬化患者多数由于乙型肝炎病毒感染引起，临床表现为黄疸、乏力及胃肠道疾病等，影响患者健康生活[2-3]。既往研究表明，乙型肝炎肝硬化发病机制复杂，普遍认为与遗传易感性、环境诱发因素等有关[4]。良好的肠道菌群能维持人体健康，保护机体免受各种损伤，属于人体的天然屏障[5-6]。但是，乙型肝炎肝硬化患者肠黏膜屏障功能受损，打破肝脏免疫耐受作用，尤其是肠道菌群失调能加剧乙型肝硬化发病，从而形成一种恶性循环，加剧疾病发展[7]。血清胰岛素样生长因子Ⅰ水平（IGF-Ⅰ）属于一种单链多态，由肝细胞分泌合成，其表达水平能影响患者的肝脏功能[8]。国外学者研究表明，血清IGF-Ⅰ在子宫肌瘤、胃癌、结直肠癌等病变表达异常，具有多种细胞因子调节作用，但关于乙型肝炎肝硬化患者肠道屏障功能的影响研究较少[9]。本研究以乙型肝炎肝硬化患者及健康体检者为研究对象，探讨乙型肝炎肝硬化患者血清IGF-Ⅰ水平及其在肠道屏障功能损害发病机制中的作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年4月-2020年1月本院收治的乙型肝炎肝硬化患者84例为观察组。纳入标准：（1）符合乙型肝炎肝硬化诊断标准[10];（2）近3个月未使用激素类、抗高血压等药物治疗，亦未接受肠镜检查、灌肠操作;（3）未服用乳果糖、微生态制剂、抗生素等影响胃肠动力药物;（4）均能完成IGF-Ⅰ、胃肠功能屏障测定，且患者均可耐受。排除标准：（1）合并精神异常、妊娠期或哺乳期女性;（2）已经确诊的原发性肝癌、严重心、肾功能异常者;（3）血液系统疾病或伴有自身免疫系统疾病。选择同期健康体检者71例为对照组。根据肝功能Child-Pugh分级将观察组分为A级组（n=37）、B级组（n=24）及C级组（n=23）。研究对象均知情并签署研究同意书，研究经过医院伦理委员会批准。

1.2 方法 （1）标本采集。①血液标本采集。观察组入院后次日，对照组健康体检当天，取空腹静脉血5 mL，离心10 min，速度3 500 r/min，分离血清后放置在-20 ℃冰箱中，备用;②尿液标本采集。肠道屏障功能检测时，先叮嘱患者口服乳果糖口服溶液（生产厂家：Abbott Biologicals B.V.，注册证号：H20171057，规格：200 mL/瓶）15 mL，并完成6 h内尿液收集;取尿液20 mL，放置在-20 ℃冰箱中，备用。（2）检测方法。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）完成IGF-Ⅰ水平测定;采用显色基质学实验法测定内毒素水平;采用化学比色法测定血清二胺氧化酶（DAO）水平;采用改良酶血分光光度法测定血清D乳酸水平;采用高压液相色谱分析法检测尿液乳果糖/甘露醇（L/M）值[11-12]。

1.3 观察指标 比较观察组和对照组IGF-Ⅰ及胃肠屏障功能指标，胃肠屏障功能指标包括DAO、内毒素、血清D乳酸、L/M。比较观察组不同肝功能分级患者IGF-Ⅰ及胃肠屏障功能指标。分析乙型肝炎肝硬化患者IGF-Ⅰ水平与胃肠屏障功能指标的相关性。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验;相关性采用Pearson分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组男51例，女33例;年龄26～81岁，平均（53.98±4.73）岁;病程1～7年，平均（4.31±0.59）年;体质量指数（BMI）20～26 kg/m2，平均（23.41±2.59）kg/m2。对照组男44例，女27例;年龄24～81岁，平均（54.56±4.81）岁;病程1～9年，平均（4.36±0.63）年;BMI 21～27 kg/m2，平均（23.44±2.62）kg/m2。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 观察组和对照组IGF-Ⅰ及胃肠屏障功能指标比较 观察组IGF-Ⅰ水平低于对照组，DAO、D乳酸、内毒素及L/M水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 观察组不同肝功能分级患者IGF-Ⅰ及胃肠屏障功能指标比较 A级组IGF-Ⅰ水平高于B、C级组，DAO、D乳酸、内毒素及L/M水平均低于B、C级组，差异均有统计学意义（P<0.05）;B级组IGF-Ⅰ水平高于C级组，DAO、D乳酸、内毒素及L/M水平均低于C级组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 乙型肝炎肝硬化患者IGF-Ⅰ水平与胃肠屏障功能指标的相关性分析 相关性分析结果显示，乙型肝炎肝硬化患者IGF-Ⅰ水平与DAO、D-乳酸、内毒素、L/M均呈负相关性（P<0.05），见表3。

3 讨论

肝硬化属于临床发病率较高的慢性、进行性肝病，是由于一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害[13]。近年来，随着我国乙肝患者人数的增加，导致乙肝肝硬化发病人数呈上升趋势[14]。IGF-Ⅰ是一种活性蛋白多肽物质，广泛存在于机体不同系统中。IGF-Ⅰ在正常人体中表达水平处于稳定状态，能参与多种生物学功能。国内学者研究表明，IGF-Ⅰ能提高细胞的分化、增殖，有助于调节机体生长发育[15]。国外学者一项动物研究表明，IGF-Ⅰ能抑制大鼠肝星状细胞活性，能延缓肝硬化的发展进程[16]。IGF-Ⅰ在正常人体中表达水平较高，而乙型肝炎肝硬化患者，肝功能受损，导致肝脏合成IGF-Ⅰ能力降低，从而引起IGF-Ⅰ表达水平下降。因此，加强乙型肝炎肝硬化患者IGF-Ⅰ水平测定能评估患者肝功能状态[17]。本研究结果显示，观察组IGF-Ⅰ水平低于对照组，DAO、D乳酸、内毒素及L/M水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），提示乙型肝炎肝硬化患者常伴有IGF-Ⅰ水平降低，加強其水平测定能为患者治疗提供参考。

既往研究表明，乙肝肝硬化发病机制复杂，患者发病后常伴有肠道、肝脏微循环破坏，从而出现肠黏膜充血、水肿，造成黏膜上皮屏障破坏，造成肠道屏障功能降低，增加肠黏膜糜烂发生率[18]。临床研究表明：肠道屏障功能是指肠道上皮具有分隔肠腔内物质，防止致病性抗原侵入的功能，属于人体的天然屏障，能抵御细菌、毒素等有害物质进入黏膜、其他器官与组织中。对于正常人而言，肠道屏障包括机械、化学、免疫及生物屏障等部分[19]，任意屏障发生破坏后，将会引起机体肠道功能异常。本研究结果显示，A级组IGF-Ⅰ水平高于B、C级组，DAO、D乳酸、内毒素及L/M水平均低于B、C级组，差异均有统计学意义（P<0.05）;B级组IGF-Ⅰ水平高于C级组，DAO、D乳酸、内毒素及L/M水平均低于C级组，差异均有统计学意义（P<0.05）。提示IGF-Ⅰ表达水平能反映患者的疾病严重程度。一项动物试验结果表明，非酒精性脂肪大鼠常伴有肠道黏膜功能屏障受损，引起细菌过度增殖、生长，引起肠道微生态紊乱。对于确诊的乙型肝炎肝硬化患者常伴有门静脉高压，导致肠黏膜血流速度变慢，造成肠黏膜受损，增加内毒素血症发生率[20]。为了进一步分析乙型肝炎肝硬化患者IGF-Ⅰ水平与肠道屏障功能的关系，本研究对两者进行相关性分析，结果表明，乙型肝炎肝硬化患者IGF-Ⅰ水平与DAO、D-乳酸、内毒素、L/M均呈负相关性（P<0.05）。因此，乙型肝炎肝硬化患者应加强IGF-Ⅰ水平测定，评估患者肠道屏障功能，为临床治疗提供参考依据。

综上所述，IGF-Ⅰ在乙型肝炎肝硬化患者中呈高表达，其表达水平能反映患者的疾病严重程度，且与肠道屏障功能存在相关性，参与肠道屏障功能损害。

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（收稿日期：2020-11-27） （本文編辑：姬思雨）