尿毒清颗粒联合厄贝沙坦治疗早期糖尿病肾病的效果观察

李强 曹敏 李凯 励捷

【摘要】 目的：探討尿毒清颗粒联合厄贝沙坦治疗早期糖尿病肾病（DN）的临床效果及用药安全性。方法：选取2017年1月-2018年12月中国中医科学院广安门医院南区肾病科收治的80例早期DN患者为研究对象。将患者随机分为观察组和对照组，每组40例。对照组在常规治疗基础上加用厄贝沙坦，观察组在对照组基础上联用尿毒清颗粒，两组均连续用药治疗3个月。观察两组临床疗效及不良反应发生情况，比较两组治疗前后肾功能、炎症因子、氧化应激指标的变化。结果：治疗3个月后，观察组治疗总有效率为95.00%，明显高于对照组的80.00%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组U-mAlb、BUN、Scr、Ccr、hs-CRP、IL-18、TNF-α、MDA、AOPP、SOD水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗3个月后，两组U-mAlb、BUN、Scr、hs-CRP、IL-18、TNF-α、MDA、AOPP水平均低于治疗前，且观察组上述指标均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗3个月后，两组Ccr、SOD水平均高于治疗前，且观察组上述指标均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组的不良反应发生率为15.00%，与对照组的17.50%比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：尿毒清颗粒联合厄贝沙坦治疗早期糖尿病肾病效果显著，可明显改善患者肾功能、降低炎症因子水平、改善氧化应激指标，且安全性高，值得临床推广应用。

【关键词】 尿毒清颗粒 厄贝沙坦 早期糖尿病肾病 炎症因子 氧化应激指标

Observation on the Effect of Niaoduqing Granules Combined with Irbesartan in the Treatment of Early Diabetic Nephropathy/LI Qiang， CAO Min， LI Kai， LI Jie. //Medical Innovation of China， 2021， 18（16）： 0-020

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect and safety of Niaoduqing Granules combined with Irbesartan in the treatment of early diabetic nephropathy （DN）. Method： A total of 80 patients with early DN who were admitted to the nephrology department of Guang anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences from January 2017 to December 2018 were selected as the research objects. The patients were randomly divided into observation group and control group， 40 cases in each group. The control group was treated with Irbesartan on the basis of conventional treatment， and the observation group was treated with Niaoduqing Granules on the basis of the control group， the two groups were treated with drugs continuously for 3 months. Clinical efficacy and the incidence of adverse reactions in the two groups were observed. The changes of renal function， inflammatory factors and oxidative stress indexes were compared between the two groups before and after treatment. Result： After 3 months of treatment， the total effective rate of the observation group was 95.00%， which was significantly higher than 80.00% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of U-mAlb， BUN， Scr， Ccr， hs-CRP， IL-18， TNF-α， MDA， AOPP and SOD between the two groups （P>0.05）. After 3 months of treatment， the levels of U-mAlb， BUN， Scr， hs-CRP， IL-18， TNF-α， MDA and AOPP in both groups were lower than those in before treatment， and the above indexes in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 3 months of treatment， the levels of Ccr and SOD in both groups were higher than before， and the above indexes in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of ADR in the observation group was 15.00%， compared with 17.50% in the control group， there was no statistical significance （P>0.05）. Conclusion： Niaoduqing Granules combined with Irbesartan has a significant effect on the treatment of early diabetic nephropathy， which can significantly improve the renal function of patients， reduce the level of inflammatory factors， and improve oxidative stress indicators， with high safety and worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Niaoduqing Granules Irbesartan Early diabetic nephropathy Inflammatory factors Oxidative stress index

First-authors address： South District of Guanganmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 102600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.16.004

糖尿病腎病（diabetic nephropathy， DN）是糖尿病患者最常见、治疗最棘手、致死率极高的微血管并发症。近年来，随着国内糖尿病发病率逐年上升，糖尿病肾病发生率也在迅速攀升。DN呈渐进性、不可逆地发展成为慢性肾功能衰竭（CRF）。美国一项调查研究表明，病程超过25年的糖尿病患者25%～40%发生DN，约40%DN患者进展到终末期肾病[1]。在我国维持性血液透析患者中，DN所占比例高达30%，仅次于慢性肾小球肾炎[2-3]。早期诊断、早期治疗，可延缓DN病情进展，改善患者预后。西医治疗早期DN，主要采取改进生活方式、饮食调节、控糖、降压、调脂等手段[4]。ACEI或ARB作为治疗早期DN的首选用药，具有降压、减少尿蛋白、改善肾脏纤维化的确切疗效[5]。但部分患者经过单纯西医治疗仍难取得满意效果。中医在治疗DN方面积累了丰富的经验，其临床优势日益显现。中医界普遍认为，在西医治疗的基础上联合中药复方制剂如尿毒清颗粒等能够延缓DN患者病情进展，对ACEI或ARB具有协同增效作用[6-7]。本研究通过观察尿毒清颗粒联合厄贝沙坦对早期DN患者的肾功能、炎症因子及氧化应激指标的影响，探讨中西医结合治疗早期DN的临床效果及用药安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月-2018年12月中国中医科学院广安门医院南区肾病科收治的80例早期DN患者为研究对象。（1）纳入标准：均符合1999年世界卫生组织（WHO）专家咨询报告与国际糖尿病联盟公布的糖尿病诊断标准以及国际公认的Mogensen诊断分期标准[8-9]。早期DN即Mogensen分期的Ⅲ期为1个月内连续3次尿微量白蛋白（U-mAlb）测定为30～300 mg/24 h;肾功能相对正常（Scr<100 μmol/L，伴或不伴BUN升高）;年龄40～80岁;血压正常或轻度升高;无精神疾病及认知障碍，可正常交流。（2）排除标准：合并原发性或继发性肾脏疾病;合并严重呼吸、循环系统、消化系统及血液系统等原发疾病;合并恶性肿瘤;合并泌尿系感染或泌尿系结石;合并严重感染、酸中毒、水电解质平衡紊乱且控制不佳者;妊娠及哺乳期患者;对治疗药物过敏或不能耐受者;在纳入本组研究前1～2周内使用过ACEI或ARB类药物者。将患者随机分为观察组和对照组，每组40例。患者均签署知情同意书，该研究已获中国中医科学院广安门医院伦理学委员会批准。

1.2 方法 对两组患者进行糖尿病健康知识教育，给予低盐、低脂、糖尿病饮食，控制饮食量，餐后进行适量运动;根据病情给予抗血小板聚集、降脂、抗炎、纠正电解质紊乱及酸碱平衡失调等对症治疗;监测患者血糖情况，酌情调整降糖方案，将空腹血糖控制在6～7 mmol/L，餐后血糖控制在10 mmol/L以下;监测患者血压情况，暂停原降压药物，改服安慰剂进行洗脱，时间为5个半衰期，将血压稳定在140～100/90～60 mm Hg。

1.2.1 对照组 厄贝沙坦片（生产厂家：杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，批准文号：国药准字J20080061，规格：150 mg/片），150 mg/次，1次/d，晨起空腹口服。

1.2.2 观察组 在对照组治疗基础上联用尿毒清颗粒（无糖型）[生产厂家：康臣药业（内蒙古）有限责任公司，批准文号：国药准字Z20073256，规格：5 g/袋]，其主要成分为大黄、生黄芪、制何首乌、桑白皮、苦参、丹参、茯苓、生白术、白芍、川芎、姜半夏、生甘草等，温开水冲服，每日四次，6、12、18时各服1袋，22时服2袋，每日最大量8袋，也可酌情调整服药时间，但两次服药间隔不超过8 h，连续4周为一疗程。两组患者均连续服药治疗3个月，3个月后评价临床疗效。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组的临床疗效，疗效判定标准参照2002年卫健委颁布的《中药新药临床研究指导原则》：症状、体征减轻或消失，内生肌酐清除率（Ccr）增加>15%，血肌酐（Scr）降低>15%为显效;症状、体征减轻或消失，Ccr增加5%～15%，Scr降低5%～15%为有效;症状、体征无减轻甚至加重，Ccr不增加或降低，Scr不降低或增加为无效[10]。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。（2）比较两组治疗前后肾功能指标和炎症因子指标及氧化应激指标，分别于治疗前后收集两组患者晨起清洁中段尿液标本10 mL，离心处理，取上层清液，采用免疫透射比浊法测定U-mAlb;分别于治疗前后采集两组空腹状态下肘部静脉血6 mL，离心（速度3 000 r/min，半径10 cm，离心时间10 min）处理，分离血清，以全自动生化分析仪检测尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、内生肌酐清除率（Ccr）等肾功能指标;采用放射免疫法测定超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-18（IL-18）;采用酶联免疫吸附法测定肿瘤坏死因子（TNF-α）;采用紫外分光光度法检测超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）;采用高效液相色谱法检测晚期蛋白质氧化产物（AOPP）。（3）记录两组患者治疗期间出现的不良反应，包括胃肠道反应、高钾血症、低血糖反应。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比較采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组40例，男24例，女16例;年龄42～75岁，平均（63.24±11.36）岁;糖尿病病程6～15年，平均（9.47±3.21）年;空腹血糖（8.41±2.36）mmol/L。对照组40例，男27例，女13例;年龄43～76岁，平均（64.55±11.24）岁;糖尿病病程6～14年，平均（10.13±3.75）年;空腹血糖（8.65±3.64）mmol/L。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组的临床疗效比较 治疗3个月后，观察组治疗总有效率为95.00%，明显高于对照组的80.00%，差异有统计学意义（字2=4.000，P=0.040），见表1。

2.3 两组治疗前后肾功能指标比较 治疗前，两组U-mAlb、BUN、Scr、Ccr水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗3个月后，两组U-mAlb、BUN、Scr水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组（P<0.05）;治疗3个月后，两组Ccr水平均高于治疗前，且观察组高于对照组（P<0.05）。见表2。

2.4 两组治疗前后炎症因子指标比较 治疗前，两组hs-CRP、IL-18、TNF-α水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗3个月后，两组

hs-CRP、IL-18、TNF-α水平均低于治疗前，且观察组上述指标均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组治疗前后氧化应激指标比较 治疗前，两组MDA、AOPP、SOD水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗3个月后，两组MDA、AOPP水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组（P<0.05）;治疗3个月后，两组SOD水平均高于治疗前，且观察组高于对照组（P<0.05）。见表4。

2.6 两组不良反应发生情况比较 观察组的不良反应发生率为15.00%，与对照组的17.50%比较，差异无统计学意义（字2=0.115，P=0.756），见表5。

3 讨论

DN是糖尿病患者最常见的慢性微血管并发症之一。DN患者因长期高血糖，导致肾脏的高灌注和高滤过，造成尿蛋白排泄率增加、肾功能进行性下降[11]。DN的主要临床表现为蛋白尿、水肿、高血压和氮质血症[12]。糖尿病患者一旦出现微量蛋白尿，提示DN已经发生。相关临床研究显示，通过早期诊断并积极治疗，约60%DN患者的微量蛋白尿可得到逆转，并延缓病情进展[13]。

多种因素综合作用导致DN发病，一般认为与血流动力学改变、糖脂代谢紊乱、氧化应激反应、炎性反应及遗传因素等相关[14]。肾小球硬化是DN主要病理改变。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）可导致血压升高及细胞外基质增殖，直接参与DN病理变化过程。相关研究发现，DN患者长期高血糖可引起肾脏局部的RAAS系统活化，使AngⅡ生成增加，促进入球小动脉收缩，增加肾小球毛细血管压[15]。因此在早期DN治疗中，降压尤为关键。厄贝沙坦作为临床上广泛应用的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，能够减少细胞外基质沉积，抑制血管收缩，减少醛固酮释放，从而延缓肾脏纤维化，降低肾小球内压，改善肾小球滤过膜通透性，抑制尿蛋白的排泄率而减少蛋白尿，保护肾功能[16];另外，循证医学证实，厄贝沙坦能够抑制可导致肾小球硬化及肾小管间质损害的相关细胞的活性及炎症介质的生成[17]，从而降低血压和减少蛋白尿，保护肾功能。西医治疗虽然能在一定程度上改善DN患者临床症状及体征，但是仍不能完全控制病情进展。中医学在长期的DN医疗实践中积累了丰富的经验，形成独特优势，因此在临床上可采用中西医结合治疗的方式来取得更好疗效。

尿毒清颗粒是中药复方制剂，其主要成分为大黄、生黄芪、制何首乌、桑白皮、苦参、丹参、茯苓、生白术、白芍、川芎、姜半夏、生甘草等，具有健脾利湿、活血化瘀、通腑降浊之功效，临床上凡属于脾肾两虚兼挟血瘀、湿浊证的糖尿病肾病、CKD早中期以及尿毒症早期患者，均可辨证应用[18];其中生黄芪益气健脾，制何首乌补肾益精，大黄通腑降浊，生白术、姜半夏燥湿健脾、温胃和中，茯苓、桑白皮、苦参清热化湿、利尿消肿，丹参、川芎、白芍活血化瘀、通络止痛，生甘草调和诸药;组方合理，配伍精当，与DN中医病机相契合，故而临床疗效显著。

本研究结果显示，观察组治疗总有效率明显高于对照组（P<0.05），说明尿毒清颗粒与厄贝沙坦联合治疗早期DN可发挥协同、互补、增效效应，达到标本兼治的目的。肾功能指标对早期DN的病情及疗效判断有指导作用：Scr及BUN是毒素物质，Ccr体现毒素清除效率，可有效反映肾功能损害程度;U-mAlb是小分子量的微球蛋白，在DN病变早期即可出现异常表达，是判断DN病变程度的敏感指标[19]。本研究结果显示，治疗3个月后，观察组U-mAlb、BUN、Scr均明显低于对照组，Ccr明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），表明该方案可显著改善肾功能。炎症反应是DN持续进展的重要因素之一。本研究结果显示，治疗3个月后，观察组患者的hs-CRP、IL-18、TNF-α等炎症因子指标均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），提示该方案能有效降低炎症因子水平，主要与尿毒清颗粒中多种药物成分有抗炎作用有关。氧化应激反应是DN的发病机制之一，糖尿病患者由于长期高血糖，可刺激肾小球系膜细胞与肾小管上皮细胞产生氧化自由基，导致SOD等抗氧化物活性下降，MDA、AOPP等脂质与活性氧自由基反应后产物增加，机体抗氧化平衡机制被破坏，产生氧化应激状态，参与DN的发生与发展[20]。本研究结果显示，治疗3个月后，观察组SOD明显高于对照组，MDA、AOPP均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），提示该方案能有效缓解氧化应激状态;究其原因，应与尿毒清颗粒中多种药物成分具有抗氧化作用相关。本研究结果显示，两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），表明该方案具有较高安全性。

综上所述，尿毒清颗粒联合厄贝沙坦治疗早期DN效果显著，能明显改善肾功能、降低炎症因子水平、减轻氧化应激反应，且安全性良好，具有较高临床推广价值。

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（收稿日期：2021-02-02） （本文编辑：姬思雨）