303例闭经患者的病因学分析

李凌川，袁涛

闭经是妇科临床上的常见病，国外学者认为原发性闭经发病率低于1%[1]，继发性闭经发病率约5%～7%[2]。月经周期性来潮是一个育龄妇女身体健康的标志，不管是原发性闭经还是继发性闭经，常常给女性造成很大困扰[3]。染色体异常是导致原发性闭经的重要原因[4-5]。闭经的原因复杂，主要从下丘脑-垂体-卵巢性腺轴及子宫、下生殖道分4个层次所导致的闭经(下丘脑性闭经、垂体性闭经、卵巢性闭经、子宫及下生殖道性闭经)及内分泌病变，包括甲状腺疾病，肾上腺疾病和胰岛素分泌异常等导致的闭经。本研究通过分析闭经的病因学，为该病的预防和临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2019年6月云南省第一人民医院妇科门诊303例闭经患者，年龄14～45岁。所有研究对象都已排除妊娠、哺乳、绝经期及青春前期的生理性闭经情况。

1.2 研究方法

① 收集病史：年龄、既往月经情况、初潮年龄、既往饮食及运动情况(有无节食及剧烈运动)、近半年体重有无明显增长或下降；生育史：有无刮宫或人工流产病史及次数、有无产时产后大出血史、子宫动脉栓塞史，胎盘残留病史；既往病史：包括内分泌疾病史、传染病史、有无盆腔手术史(卵巢囊肿剥除术、单侧/双侧附件切除术)、有无特殊疾病放射治疗病史、化疗病史、有无结核病史、有无甲状腺病史(甲减，甲亢病史)、肾上腺疾病史、胰岛素分泌异常病史、多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)病史、高泌乳素病史，垂体病史。

② 体格检查：测量患者身高、体重、体质量指数、甲状腺触诊、乳腺发育情况、皮肤痤疮、毛发生长情况，有无一些特殊体貌，如蹼颈、盾胸、后发际线低、身材矮小，鱼样嘴等提示特纳综合征。妇检：需检查外生殖发育情况，生殖道有无发育异常情况，子宫双附件情况。

③ 性激素及其他内分泌疾病指标测定：雌激素、孕激素、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)、促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、睾酮(testosterone，T)、泌乳素(prolactin，PRL)、甲状腺激素水平(T3、FT3、T4、FT4、TSH)，空腹血糖。

④ 辅助检查：盆腔B超，经阴道、经直肠，经腹部均可。若出现高泌乳素血症或怀疑有颅内病变需行垂体的MRI检查。既往有刮宫病史或考虑宫腔病变的患者行宫腔镜检查。

⑤ 怀疑原发性闭经的患者需行染色体检查。取外周血行染色体核型分析。

1.3 统计学方法

原发性闭经患者已行染色体核型分析，统计不同核型例数，计算各种核型占据原发性闭经的百分比。根据上述观察指标分析患者闭经原因，并统计例数，计算各种原因占闭经总数的百分比。

2 结果

36例原发性闭经患者中，正常核型46,XX患者24例，占原发性闭经患者总数的66.67%。染色体异常12例，其中性染色体异常10例，常染色体异常2例，分别占总数的27.78%和5.56%。性染色体异常有45，X 2例(5.56%)，45,X 嵌合3例(1例45,X/47,XXX和2例45,X/46,XY)(8.33%)，46，XY 5例(13.89%)。常染色体结构异常2例(5.56%)。详见表1。

303例患者中，原发性闭经36例(11.89%)，继发性闭经267例(88.11%)。导致原发性闭经最常见的疾病为苗勒管发育不全综合征(Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser Syndrome，MRKH综合征)，36例患者中有7例是MRKH综合征患者，PCOS是次要原因，有5例患者为PCOS。在继发性闭经中，Asherman综合征和PCOS是最主要的致病原因，分别占29.96%和29.59%。导致闭经的病因分析详见下页表2。

表1 36例原发性闭经患者染色体核型分析

表2 导致闭经的常见病因分析[例(%)]

3 讨论

分析闭经患者病因，对患者诊断、治疗、后续生育力指导及随访有重大意义。

3.1 闭经与染色体异常

染色体异常是原发性闭经常见病因，各种文献报道种类及比例不同，原发性闭经患者染色体异常率达23.66%～44.74%[4-5]。本研究患者染色体异常率为33.33%,符合文献报道。原发性闭经的重要原因之一是染色体核型异常，性染色体核型异常以特纳综合征和46，XY单纯性腺发育不全(Swyer综合征)及雄激素不敏感综合征为主。性染色体正常则包括MRKH综合征、嗅觉缺失综合征(Kallmann’s symdrome)，特发性低促性腺激素性腺功能减退症(Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism，IHH)。

3.2 闭经与子宫及下生殖道异常

36例原发性闭经患者中，生殖道闭锁4例，包括处女膜闭锁及阴道横隔。MRKH综合征表现为先天性无阴道几乎均合并无子宫或始基子宫，这两类患者由于下生殖道异常，都导致了闭经[6]。

267例继发性闭经患者中，Asherman综合征80例，是继发性闭经中最常见的病因。Asherman综合征是指宫腔粘连(intrauterine adhesions，IUA) ，子宫内膜基底层损伤和(或) 感染后子宫内膜修复障碍导致宫腔部分或全部闭锁[7]。但既往文献报告，下丘脑性闭经是继发性闭经最常见的原因[8]，与本次研究结果相悖，这是因为我国与西方国家风俗、文化、法律不同，人工流产率高低不同有关。我国的人工流产率高于国外，许多妇女有多次人工流产刮宫史，损伤子宫内膜，导致IUA造成闭经。此外子宫内膜结核，流产后感染等宫腔内感染引起IUA导致闭经的患者也不在少数。

3.3 闭经与卵巢(性腺)及排卵的关系

特纳综合征属于性腺先天发育不全，本次研究其核型为45,XO及45,XO/47,XXX，因其卵巢不发育，患者表现为闭经，且第二性征发育不良，特纳综合征患者还有其特殊体貌，如蹼颈、盾胸，肘外翻等。Swyer综合征，由于存在Y染色体，易发性腺母细胞瘤及无性细胞瘤，需手术切除[9]。雄激素不敏感综合征，染色体核型为46，XY，性腺为睾丸，但患者阴道为盲端，子宫和输卵管均缺如。

继发性闭经患者中，PCOS患者79例，另外5例PCOS患者直接表现为原发性闭经，平均年龄(16.36±2.15)岁。PCOS以高雄激素血症、持续无排卵和卵巢多囊改变为特征的生殖内分泌紊乱性疾病，在我国19～45岁育龄期妇女中发病率为5.61%[10]。PCOS临床首发症状多为月经异常，主要表现为月经稀发、量少、月经周期不规律， 甚至闭经。

303例闭经患者中，有15例早发性卵巢功能不全。早发性卵巢功能不全指女性在40岁以前出现卵巢功能减退，主要表现为月经异常(闭经、月经稀发或频发)、促性腺激素升高(FSH>25 IU/L)、雌激素缺乏[11]。15例患者中，有6例是行双侧卵巢巧克力囊肿剥除术后患者，2例是患未成熟畸胎瘤切除单侧附件并化疗后患者，2例患者有系统性红斑狼疮，考虑自身免疫性因素导致闭经。另外5例患者并未查出明确病因，考虑为特发性卵巢功能不全。

卵巢肿瘤所致闭经的患者是3例卵巢支持-间质细胞瘤患者，由于产生了过量的雄激素抑制下丘脑-垂体-卵巢性腺轴而闭经。

3.4 闭经与垂体病变

垂体病变或功能失调，均可影响促性腺激素分泌，继而影响卵巢功能引起闭经。

有4例患者因席汉综合征导致闭经，席汉综合征是由于产后大出血，尤其是伴有长时间的失血性休克，使腺垂体组织缺氧、变性坏死，继而纤维化，最终导致腺垂体功能减退的综合征，是多种病因所致的腺垂体激素分泌不足，继发性腺、甲状腺、肾上腺皮质功能低下所呈现的临床症候群[12]。垂体肿瘤也可导致垂体性闭经，其中分泌高泌乳素的腺瘤是最常见的原因。在18例垂体肿瘤患者中，均检测了血清PRL水平，有15例高泌乳素血症患者。另外3例为垂体生长激素腺瘤，是由于垂体生长激素腺瘤体积增大，压迫门脉系统，导致其他正常的垂体组织受压萎缩，腺垂体分泌的LH和FSH相应减少而造成垂体性闭经。

空蝶鞍综合征是脑脊液流入蝶鞍的垂体窝，使蝶鞍扩大，垂体受压缩小导致。本研究中1例是脑肿瘤放疗后患者，2例是垂体生长激素腺瘤合并空蝶鞍综合征患者。这3例患者均合并了闭经和高泌乳素血症。

3.5 闭经与下丘脑病变

下丘脑性闭经包括中枢神经系统、下丘脑疾病或功能性紊乱引起的促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)脉冲异常导致的闭经。可分为器质性病变和功能性病变，器质性病变包括Kallmann综合征，IHH，颅咽管瘤和药物。功能性下丘脑性闭经三个主要原因是体重下降，剧烈运动和精神应激[13]。Souza等[14]研究发现美国女运动员中1/3发生过闭经。Kallmann综合征是下丘脑分泌GnRH缺陷，同时伴有嗅觉减退或丧失的一种疾病。患者表现为原发性闭经，第二性征不发育，同时嗅觉缺失。IHH是常染色体隐性遗传疾病，除了嗅觉正常，其余与Kallmannn综合征表现一致。在303例患者中Kallmann综合征和IHH各有1例。

功能性下丘脑性闭经若发生在青少年女性中，可表现为原发性闭经。年轻女性为了获得理想身材, 常常采取过度控制饮食和过度运动, 从而发生闭经。

3.6 高泌乳素血症

高泌乳素血症指正常育龄妇女至少须经2次准确测定的外周血清PRL均>25 μg/L时称为高泌乳素血症[15]。高泌乳素血症是闭经常见原因之一, 15%～25%继发性闭经及部分原发性闭经患者中有高泌乳素血症[16]。下丘脑疾病，垂体疾病，甲状腺功能减退，肝肾功能不全及PCOS均可导致高泌乳素血症，一些药物也可导致PRL水平升高，如甲氧氯普胺，雌激素和口服避孕药，鸦片类药物等。

本次研究筛选出了超过40例高泌乳素血症，在继发性闭经患者中占14.98%，但若合并垂体腺瘤或PCOS都已归入这两类病例组，此处的15例高泌乳素血症已排外上述因素，为特发性高泌乳素血症。

3.7 其他原因所致的闭经

在生长激素分泌过多的巨人症和肢端肥大症患者中，闭经和多毛也是常见临床表现。生长激素抵抗或分泌过少也可导致性腺发育不良，继而闭经。肾上腺功能亢进(库欣综合征)或肾上腺功能低下都可导致月经失调，闭经。甲状腺功能亢进对垂体功能反馈性抑制，引起GnRH下降，导致闭经。甲状腺功能低下可导致雌激素水平下降，LH、FSH、PRL升高，影响卵巢功能，导致闭经[17]。胰岛功能失调可影响性腺轴功能，1型糖尿病未经治疗控制的女性患者，闭经率高达50%[18]。

4 小结

本文分析了303例闭经患者，最常见的病因是PCOS和Ashermann综合征(27.72%，26.40%)。由此可看出大多数闭经是可防可治的，医务工作者应积极向广大妇女普及避孕知识，减少人工流产次数，降低Asherman综合征发病率。对PCOS患者尽早诊断、治疗，保护闭经患者内分泌功能和生育力。但目前仍有部分闭经病因不清，有待进一步研究，今后需进一步加强基础和临床研究，不断提高临床诊治水平。