妊娠期静脉血栓栓塞疾病的筛查

胡小靖，漆洪波

静脉血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE) 是指血液在静脉管腔内发生异常凝聚，形成栓子，阻塞静脉，造成血液循环障碍，主要包括深静脉血栓(deep vein thrombosis, DVT)和肺栓塞(pulmonary embolus, PE)。VTE是一种严重且具有潜在致死性的妊娠并发症。妊娠期由于特殊的生理改变，包括血液高凝状态、血流缓慢、血管压迫及分娩血管壁损伤，导致VTE发生风险明显增加，发病率约为非妊娠妇女的4～5倍。VTE总体发病率相对较低，但在发达国家中VTE仍是孕产妇发病和死亡的主要原因，据美国2006～2010年数据显示，VTE所致孕产妇死亡占妊娠相关死亡的9%[1]。近十年来流行病学调查显示我国孕产期DVT的发生率不断增高，有报道达0.188%[2]。尽管我国VTE发病率低于国外，但近年来呈现上升趋势，逐渐引起临床医师的重视。近年来国外各指南针对妊娠期VTE的防治进行了更新，但由于国情不同，不能直接应用于临床实践。国内尚未就VTE防治形成共识，临床工作中对VTE的筛查、预防及治疗存在诸多困惑，为此本文就妊娠期VTE的筛查进行讨论。

1 D-二聚体在妊娠期静脉血栓栓塞疾病筛查中的作用

血浆D-二聚体是交联的纤维蛋白在纤溶酶作用下产生的特异性降解产物，可灵敏地反映体内的凝血和纤溶状态，故在许多临床场景中作为有价值的凝血和纤溶激活标记物。目前D-二聚体已被广泛应用于正常人群VTE的排除诊断，对于排除DVT其阴性预测值很高，正常人群D-二聚体水平≤0.5 mg/L。妊娠期由于特殊生理变化导致促凝因子浓度的增加和抗凝活性的降低，D-二聚体水平发生改变，但不同孕周D-二聚体变化趋势及相应参考范围尚未确定，故其在妊娠人群中使用的有效性受到限制。Murphy等[3]采用Bio-Pool自动二聚体检测方法对760例健康单胎孕妇在孕5周至产后48 h进行D-二聚体浓度检测，结果显示D-二聚体浓度在妊娠期呈明显线性增加，产后下降。2016年徐东等[4]回顾性分析了8 367例健康孕妇不同孕周D-二聚体的变化趋势及区间范围，结果显示孕期及产褥早期妇女血浆D-二聚体水平均高于正常人群水平，产褥早期血浆D-二聚体水平较孕晚期显著升高，并随产后时间延长呈下降趋势，与国外研究结果一致。故目前推荐用于筛查正常女性静脉血栓形成的血浆D-二聚体水平参考范围(≤0.5 mg/L)并不适用于孕期妇女。

妊娠期D-二聚体水平变化趋势基本确定，但妊娠期及产褥早期D-二聚体的正常参考值区间范围尚未确定。目前临床诊疗过程中，由于D-二聚体检测便利，价格低廉，同时对母胎无不利影响，尽管存在争议，较多机构仍将血浆D-二聚体水平检测作为孕期和产褥期VTE筛查的敏感指标。如直接参照正常人群参考值进行诊疗，会导致过度医疗乱象。所以，异常的D-二聚体诊断阈值对于妊娠期VTE的筛查没有实际作用，不能可靠地预测VTE发生。由于D-二聚体分析物不是均匀组成的简单结构，D-二聚体水平检测依赖于仪器及测定方法，使用不同检测方法及仪器其结果可能存在差异，导致D-二聚体诊断阈值的确立更加困难。两项小型研究显示DVT妊娠女性D-二聚体水平高于非DVT妊娠女性。使用更高的截点值可维持D-二聚体检测对诊断DVT的高度敏感性(80%～100%)和特异性(62%～79%)[5-6]。Hu W等[7]对妊娠28周后分娩的16 127例孕妇进行前瞻性观察研究，确定了D-二聚体水平的最佳截点值产后24 h为3.695 mg/L，特异性为75.5%，敏感性为73.7%。由于现有的研究检测方法不同，病例数少，时间点设计不一致、无验证研究等问题，仍无法确定不同孕周D-二聚体的参考范围及诊断阈值，需进一步的大样本前瞻性队列研究数据进行验证。为此D-二聚体对于妊娠期VTE筛查价值有限，目前并不推荐妊娠期单一以D-二聚体水平作为VTE筛查指标。

2 血管加压超声在妊娠期静脉血栓栓塞疾病筛查中的作用

VTE的诊断主要依靠影像学检查，包括血管加压超声、血管造影、胸片、肺通气/灌注(V/Q)扫描、CT肺动脉造影(computed tomographic pulmonary angiography，CTPA)、MRI等。妊娠期VTE诊断，要顾及胎儿相关的辐射暴露风险，使诊断方法的使用受到限制。血管加压超声操作简便、无创、重复性好，且对胎儿影响小，是具有高度敏感性和特异性的妊娠期DVT诊断工具。非妊娠期DVT患者DVT多起源于小腿静脉并延伸至近端，妊娠期DVT的解剖分布与非妊娠期不同，DVT多起源于近端静脉，好发于左侧及近端静脉，究其原因，可能与妊娠子宫压迫盆腔静脉相关。近端静脉加压超声对于妊娠和非妊娠患者而言，都是具有高度敏感性和特异性的DVT诊断工具，但对于盆腔静脉血栓和小腿静脉血栓，其诊断敏感性较低[8]。在加压超声检查结果正常的疑似病例中，多普勒超声显示髂静脉血流信号减弱可以比较准确地诊断疑似盆腔静脉血栓[9]。因此对于大多数疑似DVT的孕妇，使用加压超声从股静脉到腘静脉进行加压检测，并在检查中对髂静脉进行多普勒评估，足以诊断DVT。如果在最初的检查中怀疑为孤立性髂静脉血栓形成，如果孕妇有持续性症状，则需要进一步的连续加压超声随访。加压超声无创，检查便利，可作为疑似DVT孕妇的筛查手段，对于低风险无症状的正常孕妇群体，不建议常规进行该项超声筛查。

3 重视临床风险因素在静脉血栓栓塞疾病筛查中的作用

由于妊娠期特殊的生理变化，VTE发生风险增加，导致妊娠本身即为VTE发生的独立风险因素。VTE影响母婴结局，因此早期的筛查与预防是关键。前面阐述了D-二聚体及超声在孕期VTE筛查中的作用，二者作为客观实验室检查，却均无法作为孕妇人群VTE的普遍筛查方法。孕期VTE的筛查与预防，强调的是在整个妊娠人群中筛查出高危人群，同时需要考虑经济成本效益。究竟如何有效筛查妊娠期VTE？正确识别高危因素，早期进行VTE风险分层，实现分级管理，是目前的探讨方向。

基于风险分层实现分级管理可以有效筛查及预防不同时期的产科血栓事件[10]。目前多项国外指南均基于此观点发布了妊娠期VTE的筛查防治体系，包括2014年加拿大妇产科医师协会(Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada, SOGC)[11]，2015年英国皇家妇产科医师学会(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, RCOG)[12]，2018年美国妇产科医师协会(American Society of Obstetricians and Gynaecologists, ACOG)[13]及2020年昆士兰卫生组织(Queensland Health, QLD)[14]发布的关于妊娠期及产褥期VTE防治指南。2015年RCOG指南将妊娠期及产褥期VTE危险因素分为孕前危险因素、产科危险因素及孕期新发或一过性危险因素，并对每项风险因素赋值，分值累加后进行分级管理，筛选出高危人群。2018年ACOG指南未细分风险因素，强调既往病史，尤其强调VTE相关病史。2020年QLD指南在RCOG指南基础上，将风险因素分为高风险因素及其他风险因素，强调高风险人群的独立筛查与识别。目前国内尚未建立VTE风险因素评估体系，风险因素评分主要依靠国外指南，从目前的临床实践而言，各医疗机构主要参考2015年RCOG及2020年QLD指南。2015年一项研究纳入293例病例，根据ACOG、RCOG及CHEST指南对剖宫产术后患者血栓药物预防率进行比较，结果显示RCOG指南下，剖宫产术后血栓药物预防率为85.0%，CHEST指南下为34.8%，而在ACOG指南下药物预防率仅为1.0%[15]。为此各医疗机构应结合当地经济情况及VTE发病率合理参照国外指南。指南所涉及风险因素众多，下面将就临床实践中最常涉及的风险因素进行阐述。

3.1 既往静脉血栓栓塞疾病病史和易栓症

既往VTE病史是VTE发生最重要的独立危险因素。一项回顾性研究纳入159例既往有VTE病史的孕妇，随访再次妊娠VTE发生风险，结果显示对于既往存在血栓病史的孕妇，若未使用抗凝药物治疗，VTE 复发率为6.2%[16]。另一项回顾性研究发现既往存在VTE病史患者，在没有进行预防的情况下，妊娠期及产褥期复发率分别为5.8%和8.3%[17]。目前所有指南均强调既往VTE病史，RCOG指南赋予其高分值，QLD指南则直接将其列入高风险因素。临床工作中应详细询问患者是否存在既往VTE病史，积极筛查高危人群。

易栓症是VTE发生的重要危险因素，主要包括遗传性易栓症和获得性易栓症。遗传性易栓症是指静脉血栓形成的遗传倾向，与VTE的发生风险增加及不良妊娠结局有关[13]，决定遗传性易栓症女性VTE风险的最重要因素是VTE个人史或一级亲属患VTE的家族史。遗传性易栓症最常见的病因是凝血因子Ⅴ Leiden(FⅤL)突变和凝血酶原基因突变，这些病因在高加索人群病例中占50%～60%。蛋白S(PS)缺乏、蛋白C(PC)缺乏和抗凝血酶(antithrombin,AT)缺陷占据了其余病例中的绝大部份[18]。亚洲人群遗传性易栓症主要由PC、PS和抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)缺陷所致。其他凝血因子编码基因突变与VTE的相关性尚不清楚，临床上无需筛查。获得性易栓症是指因存在获得性血栓形成危险因素或获得性抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等异常而发生血栓栓塞的一组疾病或状态，主要包括抗磷脂抗体综合征、肾病综合征、后天性凝血因子水平升高和抗凝因子缺乏等。

2018年ACOG指南[13]建议：当易栓症筛查结果会影响妊娠或产后处理时应进行易栓症筛查，包括以下情况：① 有VTE个人史，伴或不伴反复性危险因素，且既往未进行易栓症检查；② 直系亲属(如父母或兄弟姐妹)存在高风险的遗传性易栓症。同时建议如患者有特异性危险因素而需要治疗时则不需要筛查[19]。推荐的遗传性易栓症筛查检查应包括 FⅤL、凝血酶原 G20210A 突变、AT、PS 和PC 缺乏。易栓症筛查还应包括抗凝脂抗体阳性的获得性易栓症筛查，针对抗凝脂抗体综合征疑似患者的抗体检测包括：抗心磷脂抗体和抗β2-糖蛋白的IgG和IgM抗体，以及检测狼疮抗凝物质的功能性试验。

3.2 剖宫产

剖宫产术后由于切口疼痛及麻醉药物作用等影响，产妇活动受限，且产后血液长时间处于高凝状态，导致VTE发生风险增加。目前已有研究明确剖宫产术后VTE发生风险增加[20]。一项Meta分析结果显示剖宫产术后VTE发生风险是阴道分娩组的4倍，独立于其他VTE风险因素，紧急剖宫产VTE发生风险增加更明显[21]。2015年RCOG指南[12]推荐，对于所有行剖宫产术的产妇应在术后10 d 内使用低分子肝素预防血栓形成。目前国内缺乏大规模剖宫产与VTE发生风险的相关性研究。结合我国居高不下的剖宫产率，暂不推荐剖宫产术后常规预防性抗凝。对于无合并症孕妇，剖宫产术后建议尽早活动双下肢和下床活动，采用适当的物理方法预防VTE的发生。对于合并肥胖、高龄、子痫前期等其他因素的孕妇，应强调风险评分，积极筛查，早期分级管理和预防。

3.3 其他产前风险因素

近年来，随着国民生活水平的提高，传统生活方式及饮食习惯发生改变，女性肥胖人群呈上升趋势。研究发现肥胖是妊娠期VTE 发生的危险因素，且关联程度随体重增加而升高[22-23]。体质量指数(body mass index,BMI)≥30 kg/m2时VTE发生风险增加，当BMI≥40 kg/m2时，VTE发生风险显著增加。RCOG及QLD指南均将肥胖纳入风险因素。由于我国人群不同，肥胖人群总体较低，孕前BMI≥30 kg/m2的人群占比较小，相对而言，BMI波动于25 kg/m2～30 kg/m2之间的人群占比更大，Caprini改良风险评估模型将BMI≥25 kg/m2纳入风险因素，对于这部分妊娠人群，临床上是否需要VTE筛查值得讨论，需进一步的前瞻性数据验证。

随着二孩政策开放，高龄产妇占比越来越高，由于高龄产妇产科合并症多，如合并糖尿病、高血压等，其妊娠风险增加，VTE发生风险增加。挪威一项病例对照研究发现年龄>35岁是妊娠期VTE发生的产前危险因素[24]。2017年一项队列研究同样显示母亲年龄>35岁增加产后VTE发生风险[25]。临床上对于35岁以上孕妇，应同时关注其他VTE风险因素，早期筛查，分层管理。

3.4 介入手术史

目前我国腹主动脉球囊阻断术及子宫动脉、髂动脉栓塞术广泛应用于前置胎盘、穿透性胎盘植入及产后出血患者。血管腔内操作可能造成严重血管壁损伤，局部血栓发生风险增加，同时由于此类患者往往手术操作时间长、手术范围大、出血多甚至输注血液制品，加上术后活动受限，卧床休息时间长，产褥期VTE发生风险增加。但由于国外介入手术比例低，相关研究少，各指南均未强调此类患者VTE的筛查预防，国内同样缺乏相关数据验证，从而导致临床上对此类患者血栓预防的完全忽视。目前对于存在介入手术史的患者是否应常规筛查预防VTE的发生尚未形成共识，需要进一步的研究分析，但此处仍建议临床工作中重视此类患者的观察，避免严重并发症如PE等发生。

4 总结

尽管近年来临床医师对妊娠期VTE的认识逐渐提高，但由于国内尚未建立高质量的风险因素体系、筛查策略及防治措施，致使临床诊疗中乱象丛生。盲目参照国外指南，不结合实际情况，致使过度医疗乱象。妊娠期VTE的筛查在考虑母胎安全的前提下，需考虑经济成本效益，为此建立我国规范的妊娠期VTE筛查策略及防治指南迫在眉睫。