血栓形成机制及抗凝药物的药理特点

季顺东

血栓形成即血液的局部凝结，可发生在动脉或静脉循环中，它是缺血性心脏病、缺血性脑卒中和静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)的共同病理基础。缺血性心脏病和中风占全球死亡人数的四分之一[1]，已成为人类死亡的首要病因。深静脉血栓和肺栓塞统称VTE，是继心梗和卒中后第3位的心血管相关性疾病的死亡原因[2]。

血小板活化和聚集以及凝血酶介导的纤维蛋白沉积，导致血栓形成。所有血栓均由聚集的血小板、纤维蛋白和束缚的红细胞组成，但其各自占比在动静脉血栓中却不同[3]。动脉血栓是在高剪切力作用下形成的，含有较多的血小板、少量的纤维蛋白以及相对较少的红细胞[4]。相反，静脉血栓形成于低剪切力环境中，含有较丰富的纤维蛋白和红细胞，但血小板数量却低于动脉血栓[5]。因此，血小板在动脉血栓形成中占主导地位，而纤维蛋白则是静脉血栓的主要组成成分。理解动脉血栓和静脉血栓组成的差异有助于指导治疗[3]。本文将简要概述血栓形成的机制以及抗凝药物的药理学特点。

1 血栓形成机制

血栓形成可以发生在动脉或静脉循环中，具有重大的医学影响。发生在血管壁和血液本身的致病性变化导致血栓形成，但其机制尚未完全阐明。了解这些过程对于开发更安全、更有效的抗血栓药物至关重要。

1.1 动脉血栓形成机制

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是一个很好的动脉血栓形成的例子，突显了血小板介导的血栓形成以及通过凝血级联反应造成纤维蛋白沉积的继发性止血的机制。粥样硬化斑块破裂后，血小板通过特异性的表面受体与暴露的内皮下胶原和血管性血友病因子(von willebrand factor，vWF)相互作用，被快速募集到损伤部位。血小板粘附至细胞外基质启动血小板活化和聚集反应，并释放出激动剂[胶原蛋白、vWF、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)，血栓烷A2(thromboxane A2，TXA2)和凝血酶][6]。组织因子暴露在循环血液中，会激活因子Xa(factors Xa,FXa)，从而通过凝血级联反应导致继发性止血。凝血酶原被转化为凝血酶后，催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白，以稳定富含血小板的止血栓子[7]。

1.2 静脉血栓形成机制

深静脉血栓形成主要是由于血液中促进血栓形成成分的增多，血流减少或消除的变化和/或血管壁异常所导致[8]。

遗传因素和环境因素都可以增加VTE的风险。在遗传性静脉血栓疾病中，可能是由于促凝蛋白的活性或丰度增加，和/或抗凝蛋白丰度的减少所致，或者纤溶系统异常所致。VTE的获得性危险因素包括癌症、肥胖和大手术等。组织因子(tissue factor，TF)通常不暴露于血液，但作为对损伤或诸如内毒素、趋化因子或细胞因子引起的炎症刺激的反应时，内皮细胞和粘附的白细胞能表达有活性的TF[5]。由于TF是驱动凝血级联反应的起始因素，循环中TF含量的增加，也会引发静脉血栓形成。

2 抗凝药物

从普通肝素(unfractionated heparin，UFH)和维生素K拮抗剂(vitamin K antagonists，VKA)，例如华法林开始，在过去的20年中，抗凝剂的选择激增。低分子量肝素(low molecular weight heparins，LMWH)和磺达肝癸钠已取代UFH，用于VTE的预防和初始治疗，以及肿瘤患者VTE的二级预防。在接受经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的患者中，通过引入直接口服抗凝药物(direct oral anticoagulants，DOAC)包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等，口服抗凝治疗取得了显著进展。它们的功效至少相当于VKA，且具有更高的安全性和便利性，DOAC正在取代VKA用于更多的适应证。

2.1 肝素类抗凝药物

2.1.1 肝素的抗凝机理 肝素与内源性的丝氨酸蛋白酶抑制剂抗凝血酶(antithrombin，AT)结合后，会诱导AT构象变化，从而促进AT介导的酶抑制作用。在酶和AT-肝素形成复合物后，立即将肝素像催化剂一样释放，然后可以与另一个AT分子结合。但是这个机制取决于肝素分子内特定的与AT结合的五糖存在，因此仅约30%～50%肝素制剂的分子，即所谓的“高亲和力物质”，具有这种效果[9]。肝素-AT复合物可以使多种凝血因子失活，包括凝血酶、 FXa、IXa、XIa和XIIa。其中，凝血酶和FXa对抑制反应最敏感，人类凝血酶对肝素-AT复合物的抑制敏感性是FXa的10倍。AT介导的凝血酶和FXa抑制作用被认为是肝素最重要的抗血栓作用。肝素还通过几种不依赖AT结合位点的机制发挥抗栓作用，例如肝素辅因子II催化凝血酶抑制[10]和从内皮中动员内源性组织因子途径抑制剂[11]等。此外，肝素还具有多种其他生物学活性：纤溶、抗补体作用、抗动脉粥样硬化、抗增殖、抗转移、抗粘连，此外还有抗炎和抗病毒作用[9]。

2.1.2 低分子量肝素 每种LMWH的制备都有其特定的方式。根据药典的规定，LMWH中分子量<8 kDa的成分必须至少占60%(m/m)，但各种LWMH均显示分子量分布差异很大。此外，不同的制备方法导致化学结构的多样化[12]，因此，每种LMWH代表一个具有独特的生化和药理学特征，临床上不同的LMWH不能简单地互换使用。

与UFH相比，LMWH非特异性结合减少，与血小板的非特异性结合减少，使得肝素诱导的血小板减少症风险降低。非特异性结合减少也改变了LMWH的药理学特性，使其皮下注射的生物利用度超过90%。与UFH相比，LMWH的半衰期大约是其两倍，并且与剂量无关，因为它们主要通过肾脏首过清除机制而清除。由于剂量反应关系更易预测和半衰期更长，LMWH每天一次皮下注射应用足够进行VTE预防，除非肾功能不全、极端的体重，怀孕和儿科的患者，使用LMWH无需常规进行实验室监测[13]。

2.1.3 磺达肝癸钠 磺达肝癸钠是首个合成的选择性FXa抑制剂。它的化学成分是完全合成产生的五糖，高亲和力特异性结合AT，以这种方式选择性抑制FXa[14]。通过结合到AT特定的富含精氨酸的结构域，磺达肝素诱导丝氨酸蛋白酶抑制剂的构象变化，使其与FXa形成复合物的速率大约加速340倍。一旦FXa被共价键结合，磺达肝癸钠被释放并且可以催化其他AT分子与FXa的结合。它通过抑制FXa这一外源性和内内源性通路的中心分子，有效抑制凝血酶生成，它对已产生的凝血酶没有任何直接影响[14]。

磺达肝癸钠皮下注射后几乎被以非剂量依赖的方式快速地完全吸收，注射后2 h达血浆峰值水平，随后缓慢下降，半衰期约为17 h。药物分布体积近似于血液容量，因此无需根据体重调整药物剂量。总之，磺达肝癸钠具有线性的药代动力学特征，个体间和个体内几乎没有变异性。固定剂量每天一次皮下注射即可用于所有的适应证，无需常规监控。

2.2 维生素K拮抗剂

VKA，例如华法林，是最常用的口服抗凝剂。通过拮抗维生素K，华法林破坏了依赖于维生素K的凝血蛋白(包括因子II、VII、IX和X以及蛋白C和蛋白S)的形成。华法林的平均血浆半衰期为40 h，并且用药后48～72 h才出现完全的抗凝作用。该药物的失活和代谢是通过包括CYP2C9、CYP1A2和CYP3A4酶发生的[15]。华法林的抗凝作用可以通过服用维生素K或输注凝血因子来拮抗。

华法林的出血并发症是药物严重不良事件之一。华法林的治疗指数狭窄，因此，需要结合常规的凝血检查来确定相关抗凝作用的适当剂量，从而预防华法林的出血。患者之间的差异可能会超过20倍。患者对华法林反应的差异是多因素的。食用含有维生素K的食物会削弱华法林的抗凝作用，而消耗人体的维生素K储备(例如，给患者提供抑制肠道菌群产生维生素K的抗生素)会增强这种作用。此外，特定CYP酶的诱导剂或抑制剂会通过改变代谢而影响华法林的特性。例如，当胺碘酮和华法林合用时，据报道抗凝作用增强，同样，涉及CYP1A2和CYP3A4的药物也会影响华法林的抗凝能力。

遗传变异也影响华法林剂量的可变性。已广泛研究了编码华法林分子靶标CYP2C9和VKCOR1的多态性。食品药品监督管理局注意到这两个基因的变异会影响华法林的剂量，并建议临床医生在开药前考虑患者的基因型(如果已知)。在这种情况下，基因检测的优势仍在争论中，而评估基因型引导的华法林剂量对抗凝参数的影响的试验报道结果不一[16-18]。将来，适当评估临床事件的研究将有助于进一步评估相关基因型对使用华法林的影响。

2.3 直接口服抗凝药物

2.3.1 达比加群 达比加群是一种直接的凝血酶抑制剂。口服前体药物达比加群酯后迅速完全吸收，被血清酯酶完全水解，转化为活化形式的达比加群。达比加群可逆地阻止凝血酶的功能。由于凝血酶通过将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，在凝血级联反应中发挥关键作用，因此抑制凝血酶可防止血栓的形成。达比加群口服后1～3 h内达到血浆峰值浓度。随后是快速分布/消除阶段，估计单次和多次给药后的半衰期分别为8～10 h和14～17 h[19]。食物不影响达比加群的生物利用度，但会使血浆浓度达到峰值的时间延迟2 h。达比加群主要由肾脏排泄[20]。因此肾功能受损患者的血浆峰值浓度和消除半衰期会显著增加。达比加群的药代动力学特征不受性别、体重、族裔或中度肝损害等因素影响。健康的老年受试者血药浓度比年轻受试者高40%～60%，反映了随着年龄的增长肾脏清除率的降低[19]。肌酐清除率低于30 mL/min或严重肝功能不全的患者禁用。出现严重出血或终末期肾脏疾病患者，达比加群可以通过血液透析部分去除[20]。达比加群不被细胞色素P450同工酶代谢，与食物没有相互作用，与药物相互作用的可能性低。尽管它会导致凝血酶原时间和凝血酶时间线性升高，服用此药物患者的国际标准化比值检测结果不可靠且具有误导性，不能用作治疗的监测指标。

2.3.2 利伐沙班 利伐沙班是高度选择性的FXa直接抑制剂，可逆地阻断FXa将凝血酶原转化为凝血酶。摄入后2～4 h内，它迅速起效，对FXa的抑制作用达到最大。利伐沙班的吸收取决于其在胃肠道中释放的部位。利伐沙班必须与食物一起服用以增加其吸收，而其他DOAC可以不与食物同服，大约95%的药物与蛋白质结合，使透析在逆转药物作用方面无效。肾功能正常的患者，该药物的消除半衰期为5～13 h[21]。活性药物的三分之一通过肾脏系统排出。对于中度肾功能不全的患者，建议降低剂量。肌酐清除率低于15 mL/min的患者不推荐使用利伐沙班。患有出血性疾病和具有出血风险的肝病患者禁用利伐沙班。与服用华法林的患者相比，中度肾功能衰竭患者服用利伐沙班的致命性出血发生率较低[22]。与服用VKA的女性相比，服用利伐沙班女性的月经过多。

2.3.3 阿哌沙班 阿哌沙班是一种有效、可逆、直接且高度选择性FXa的活性位点抑制剂，给药3 h后迅速起效，血浆蛋白结合约87%，其血浆消除半衰期为12 h，所以必须每天给药两次。它的消除特征类似于利伐沙班(70%的肝脏和30%的肾脏)[23]。作为FXa抑制剂，阿哌沙班可能会延长凝血酶原时间，国际标准化比值和活化的部分凝血活酶时间。然而，服用阿哌沙班的患者，这些检测结果通常在正常范围内。

2.3.4 依度沙班 依度沙班是高度选择性，直接和可逆的直接FXa抑制剂，依度沙班吸收迅速(1～3 h)，半衰期大约为10～14 h[24]。给药剂量的35%经肾脏清除，剩余的由胆/肠代谢和排泄。绝对生物利用度约为62%。它仅在最小程度上依赖CYP3A4的代谢，因此与其他同类FXa抑制剂的药物代谢不同。依度沙班对常规凝血检查的影响很小且无法预测。

2.4 抗凝药物小结

在过去的20年中，抗凝治疗取得了革命性的进展。LMWH和磺达肝癸钠用于门诊的预防和治疗血栓形成，比伐卢定用于PCI和DOAC替代VKA。目前的工作方向是确保DOAC的剂量正确且数量更多广泛用于降低房颤患者中风的风险。未来在于确定利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等DOACs的新适应证，并进行FXI和FXII作为抗凝剂目标的探索，甚至可能比当今可用的产品更安全。直接口服药物的开发和使用，改变了抗凝治疗的模式，彻底改变预防和治疗血栓栓塞的方法。这些药物的主要优势包括快速起效和快速清除、稳定以及可预测的药代动力学、固定剂量给药、不需要常规监测。但直接口服药物的围手术期管理仍然是一个挑战。

3 总结

熟悉血栓形成机理以及抗栓药物的药理学特性,对妇产科医生至关重要，以确保能在特定的临床情况下安全有效地使用它们。