妇科疾病常见引发静脉血栓栓塞症的高危因素

范琼，王玉东

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)是指各种病因导致血液在静脉系统异常凝集的一组疾病，包括深静脉血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism, PE)，是仅次于心肌梗死和卒中的全球第三大心脑血管急症[1]。约80%～90% PE的栓子来源于下肢，据统计美国每年有近50万DVT患者，约10%发生致命性PE[2]。急性期普通外科人群围手术期DVT发生率为10%～40%[3]。在我国妇科手术后 VTE 发生率约为0.02%～2.26%，其中DVT发生率为0.08%～2.15%，PE发生率为0.02%～0.12%[4]，是妇科术后死亡的首要原因之一, 给患者的生命安全和健康造成极大威胁。VTE发病症状无特异性，因此部分患者会被漏诊，如不及时诊断发现并进行血栓预防治疗，可严重威胁患者生命安全[5]。对于VTE关键在于预防,可以减少严重并发症的发生。本文通过对妇科疾病常见引发VTE的高危因素进行综述，以期对VTE预防、早诊断、早治疗起指导意义。

1 静脉血栓栓塞症的发病机制

1856年德国病理学家Virchow提出了经典的VTE三要素，即血液淤滞、血管内皮受损或血管壁受损、血液高凝状态。这些血管异常是由于医疗条件或手术和(或)活动减少或受到限制，例如年龄、创伤和外科大型手术，其他重要危险因素包括恶性肿瘤、缺少活动、妊娠期/产后、口服避孕药的使用等，如存在多个危险因素则对VTE风险有协同作用[6-8]。

血液淤滞，无论是由阻塞还是栓塞引起，可以活化凝血因子；血管内皮损伤可阻止凝血抑制并激活凝血级联反应；而继发于高凝状态的凝血倾向可以是遗传性也可是获得性。下肢深静脉血栓通常始于小腿，静脉流出道阻塞可导致肿胀和疼痛，随后炎症级联反应被激活。小腿静脉内分离的DVT多数会自发溶解，25%孤立小腿静脉DVT随后会延伸到近心端的深静脉，其中50%可能引起栓塞，导致PE发生。PE表现为咯血、呼吸急促、胸膜性胸痛，常伴有低血压和缺氧形式的血流动力学不稳定。

2 妇科疾病引发静脉血栓栓塞症的高危因素

VTE危险因素包括先天性、获得性危险因素。常见高危因素为获得性危险因素，包括恶性肿瘤、放化疗、手术以及激素治疗，同时也包括高龄、肥胖、慢性基础性疾病等[9]；而VTE的先天性危险因素主要为易栓症[10]。

2.1 获得性高危因素

2.1.1 恶性肿瘤 恶性肿瘤患者通常处于高凝状态，恶性肿瘤细胞可以分泌产生凝血、纤溶活化因子、炎症细胞因子，从而激活凝血级联反应，使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，形成血栓。而实体肿瘤细胞生长至脉管系统外也可使得微脉管系统出现高凝状态，同时肿瘤新生血管及增大的肿瘤和/或肿大的淋巴结对周围血管产生压迫，使得血流速度下降、血流通畅度下降等，促进血栓形成[11]。

据统计，恶性肿瘤患者中VTE发病率在2.7%～12.1%，对于不同类型的肿瘤，VTE发病率各不相同，存在远处转移的晚期恶性肿瘤患者，其VTE的发病率比没有转移的患者高4～13倍[12]。在妇科恶性肿瘤中，卵巢癌患者发生VTE风险最高，约5.0%～16.6%卵巢癌患者在手术后30天内会发生VTE，这可能与卵巢癌患者需要进行长时间盆腹腔手术操作，术中、术后活动受限，肿瘤压迫盆腹腔血管壁以及卵巢癌患者长期的高凝状态相关[7,13]。

恶性肿瘤的手术治疗、化疗、放疗等均可引起血管内皮细胞损伤、激活凝血系统，促进血栓形成。对于恶性肿瘤患者，不同的治疗方式与VTE发生密切相关。手术操作可以引起VTE发病率的增加，恶性肿瘤患者术后VTE的发病率为非手术患者的20倍左右[14]，且其发病率随着手术时间延长而增加。化疗患者VTE的发病率为10.5%，化疗药物可以引起血管壁的急性损伤，也可导致血管内皮细胞非急性损伤，引起促凝物质释放以及天然凝血抑制物减少[蛋白(protein C,PC)、蛋白S(protein S,PS)或抗凝血酶(antithrombin,AT)Ⅲ水平降低]；化疗药物可导致肿瘤细胞和内皮细胞凋亡、细胞因子释放，促进组织因子的表达，导致VTE的发生[15]。

2.1.2 手术操作 妇科手术多为盆腔手术，常见的手术操作路径为经腹、经阴道和腹腔镜和/或机器人手术，目前研究认为腹腔镜和/或机器人手术，可减少VTE的发生。2007年一项研究对妇科腹腔镜手术患者VTE发生率进行了评估， 266例接受妇科腹腔镜手术的患者中，最常见的手术指征是卵巢囊肿和子宫内膜异位症，平均手术时间为60.5 min(10～300 min)，在这些患者中均未发生DVT[16]。

对于妇科恶性肿瘤患者，接受微创手术者VTE的发生率也可明显下降。2010年一项研究报道，统计分析849例妇科腹腔镜手术患者术后6周内DVT和PE的发生率，有6例(0.7%)出现有症状的静脉血栓栓塞；其中430例患者接受了妇科恶性肿瘤手术，有5例(1.2%)术后发生了VTE。接受复杂性手术的患者，包括子宫根治术、盆腔和/或腹主动脉旁淋巴结切除术、脾切除、小肠和/或结肠切除术的患者中VTE发生率为2.8%，接受复杂性手术的患者可从术后抗凝治疗中获益[17]。

另一项回顾性研究对宫颈癌和子宫内膜癌患者微创手术后VTE发生率进行了分析，共纳入分析558例患者，90%为子宫内膜癌，10%为宫颈癌。子宫切除术的方式包括机器人(88%)、阴式(9%)和腹腔镜(3%)，血栓预防的方法是序贯加压装置(100%)和低分子肝素(39%)，患者住院期间未发生VTE，术后30天的VTE患病率为0.5%[18]。由此看出，接受微创妇科手术的患者VTE发生风险降低，可能与微创手术创伤小、使用牵引器少、住院时间短和术后恢复日常活动早有关[19]。

2.1.3 高龄 年龄是VTE的独立危险因素，美国心脏协会统计数据表明DVT和PE 发病率随着年龄的增长而增加，45岁后发病率更为增加明显；在60 岁以上老年人群中可以达到1%[20]。高龄本身存在肌肉收缩力下降、内皮系统损伤、静脉充盈欠佳等病理生理状态，从而导致血栓形成；血管内皮细胞功能障碍和静脉瓣膜功能不全，产生促凝物质并不断蓄积，致使血液粘稠度增高及凝血功能亢进[21]。患者年龄越大，抗栓物质会相应减少；另外，年龄越大体内血小板的性质会发生改变，血小板上肾上腺素受体增加，使得血小板对肾上腺素等诱导剂的反应性增强，因而高龄者血液纤溶性会降低[22]。同时，高龄患者易合并肿瘤、活动力减少等，均增加了发生DVT的风险[23]。

2.1.4 肥胖 肥胖是VTE的危险因素之一。脂肪组织和血液中的胆固醇通过多种机制参与体内高凝状态的形成。肥胖患者由于血液中胆固醇浓度的升高，血管壁通透性增强，脂质沉积在血管壁，导致血管硬化，血小板聚集；高脂血症可直接影响血流速度，使血液粘稠度增加，导致血液处于高凝状态，易于形成血栓。体型因素导致的高腹内压和静脉回流障碍，低运动量也可引起血栓的发生，尤其是体重指数高于正常时，患静脉血栓的风险明显增加[24-25]。当女性腰围≥85 cm时VTE的风险增加1.9倍[26]，因此VTE的发生与肥胖有关。

2.1.5 雌孕激素治疗 雌孕激素对VTE的影响是多方面的，雌激素可以增加血管舒张物质，影响内皮细胞的完整性，对内皮功能起积极作用[27]。但炔雌醇也可以增强促凝血因子的功能，使得机体处于获得性高凝状态，这与炔雌醇的剂量相关，改用雌二醇可减少但并不能消除促凝作用。口服避孕药中使用的几种孕激素可结合并激活糖皮质激素受体，糖皮质激素受体的激活可以增加凝血酶的作用[28]。

在激素替代治疗的围绝经期妇女中，长期使用雌孕激素的妇女，发生VTE风险比不用药物替代治疗的妇女高2～3倍，尤其是在用药的第一年[29-30]。因此在考虑长期口服避孕药或激素替代治疗的安全性时，应考虑VTE发生的风险，尤其是肥胖、年龄较大及既往有心血管疾病的女性。

2.1.6 卵巢静脉血栓形成 卵巢静脉血栓发生率低，最常见于产后妇女以及附件扭转、恶性肿瘤、腹部手术以及盆腔炎的情况下[31]。临床上常表现为腹痛和发热，影像学证实静脉炎症和血栓形成；80%～90%发生于右侧卵巢静脉，可导致严重的并发症，如脓毒症或PE[32]。

病因可能是由于妊娠期间子宫右旋压迫下腔静脉和右卵巢静脉所致，其他因素可能是右卵巢静脉中有多个功能不全的瓣膜[33]，细菌可沿右侧卵巢静脉上行，引起内膜损伤，从而导致血栓的形成。附件扭转、恶性肿瘤、腹部手术、盆腔炎也可以引起静脉淤滞、内皮损伤从而导致卵巢静脉血栓形成[34]。

2.2 遗传性高危因素

遗传性高危因素常见于易栓症[35]，易栓症是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传缺陷而易于发生血栓状态，包括AT缺陷症、PC缺陷症、PS缺陷症和抗凝蛋白缺陷等，可以导致高血栓倾向。在高加索人群中PC、PS和AT缺陷在正常人群中的检出率低于1%，而亚洲人群易栓症以PC、PS和AT 3种抗凝蛋白缺陷为主要遗传易栓因素[36]。VTE是一种多基因异常疾病，单独一种基因缺陷不能完全解释。现实中VTE患者往往不是单纯基因缺陷引起，基因缺陷和持续存在的继发性因素合并存在时发病率会显著增加。患者可终生处于血液高凝状态，在遇到获得性危险因素时容易促使血栓形成。

3 结论

由于VTE缺乏临床特异性，一旦发生可能会给患者带来严重危害，围绕其诊断、管理和预防的研究越来越受到临床工作者的重视。VTE为多因素疾病，既包括基因缺陷等原发性危险因素，也包括如恶性肿瘤、手术、高龄、肥胖等继发性危险因素。建议对每位需要住院的妇科患者进行VTE风险筛查，对于具有VTE高危因素的妇科患者，应根据个体因素制定个性化防治方案和多学科合作，以减少VTE的发生，减少严重并发症。