两种抗菌药物对儿童ALL化疗期继发侵袭性真菌感染疗效及安全性的影响

金晟娴 李丹

急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童常见血液系统疾病之一，患儿以贫血、血小板水平下降为主要特征，往往伴随感染发热、关节疼痛及淋巴结肿大等，严重威胁生命安全[1]。近年来随着对ALL病理机制探索深入及治疗方案改进，ALL患儿总体疗效明显改善，ORR率可达90%，随访5年生存率超过70%[2]。多项回顾性临床报道提示，化疗期感染继发多种并发症及器官衰竭已成为导致ALL患儿死亡主要原因[3-4]。侵袭性真菌感染指一类因机体免疫系统功能低下导致真菌感染、增殖及扩散，进而诱导组织器官功能损伤的化疗常见并发症[5]。ALL患儿因疾病导致骨髓造血功能和中性粒细胞水平处于受抑制状态，导致真菌感染风险显著增加，严重影响病情康复进程[6]。如何有效提高ALL患儿化疗期侵袭性真菌感染防治效果、寻找影响真菌感染可能临床因素及最佳抗感染药物已成为医学界关注的热点问题。本文旨在通过比较两性霉素B和伏立康唑对儿童ALL化疗期继发侵袭性真菌感染疗效及安全性的影响，为更佳抗感染方案选择积累更多循证医学证据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取笔者所在医院2015年1月-2018年5月收治的儿童ALL化疗期继发侵袭性真菌感染患儿共87例。纳入标准：符合ALL诊断标准[7]；化疗期间出现真菌感染，并经病理活检或病原菌培养证实；年龄1～16岁。排除标准：合并其他类型感染；合并其他血液系统疾病；合并恶性实体肿瘤；化疗禁忌证；过敏体质；合并重要脏器功能不全；临床资料不全。入选患者根据治疗方案不同分组，其中采用两性霉素B共47例设为两性霉素B组，采用伏立康唑40例设为伏立康唑组；两性霉素B组男28例，女19例；年龄5～10岁，平均（7.21±1.40）岁；平均中性粒细胞缺乏持续时间（35.78±4.90）d，平均血红蛋白（HGB）最低水平（68.65±7.20）g/L；根据危险度划分，低危18例，中危20例，高危9例。伏立康唑组男21例，女19例；年龄5～9岁，平均（7.69±1.51）岁；平均中性粒细胞缺乏持续时间（36.12±5.03）d，平均HGB最低水平（68.13±6.97）g/L；根据危险度划分，低危18例，中危14例，高危8例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究方案经伦理委员会批准，且患儿家属知情同意。

1.2 方法

两性霉素B组给予两性霉素B（上海上药新亚药业有限公司，批准文号20150477）静脉滴注，首剂量为0.3 mg/（kg·d），1次/d，根据患者耐受情况可酌情加量至3～5 mg/（kg·d）；伏立康唑组则给予伏立康唑（珠海亿邦制药有限责任公司，批准文号20151048A）静脉滴注，负荷剂量7 mg/（kg·次），每12小时1次，维持剂量为4 mg/（kg·次），每12小时1次；两组疗程均以3周统计。

1.3 观察指标及疗效判定标准

（1）疗效评价标准：痊愈，临床症状体征消失，病原菌（-）；显效，临床症状体征好转，病原菌数量显著下降；进步，临床症状体征未见明显变化，病原菌数量有所下降；无效，未达上述标准[8]。总有效率=（痊愈+显效）/总例数×100%。（2）生活质量评价采用SF-36量表，包括躯体健康评分、疼痛评分、精力评分、精神健康评分及情绪控制评分，每项分值100分，分值越高提示生活质量越佳[5]。（3）不良反应类型包括肾功能损伤、肝功能损伤、消化功能障碍、视觉障碍及神经毒性。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组治疗总有效率比较

伏立康唑组治疗总有效率高于两性霉素B组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗总有效率比较

2.2 两组SF-36评分比较

伏立康唑组躯体健康评分、精力评分及情绪控制评分均高于两性霉素B组，差异均有统计学意义（P＜0.05），两组疼痛评分和精神健康评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组SF-36评分比较 [分，（±s）]

表2 两组SF-36评分比较 [分，（±s）]

组别 躯体健康 疼痛 精力 精神健康 情绪控制两性霉素B组（n=47） 22.62±3.24 50.10±7.59 60.63±8.12 80.40±8.29 76.25±5.03伏立康唑组（n=40） 36.58±4.21 53.75±8.12 83.60±10.30 84.27±9.05 93.62±6.35 t值 4.26 0.71 5.09 0.98 4.80 P值 0.00 0.33 0.00 0.26 0.00

2.3 两组不良反应发生率比较

伏立康唑组肾功能损伤、消化功能障碍及神经毒性发生率均低于两性霉素B组，差异均有统计学意义（P＜0.05），两组肝功能损伤和视觉障碍发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表 3。

表3 两组不良反应发生率比较 例（%）

3 讨论

近年来ALL患儿病情随着治疗方案改进已获得良好改善，但因疾病本身、免疫抑制剂及糖皮质激素的应用导致机体免疫系统功能下降，使得继发感染特别是侵袭性真菌感染概率显著升高，并已逐渐成为导致患儿病情恶化及死亡的主要原因[9]。两性霉素B是目前临床常用抗真菌药物之一，其能够与真菌细胞膜甾醇紧密结合，导致细胞膜通透性及新陈代谢环节出现异常改变，进而影响真菌增殖进程[10]；但其可导致儿童重要器官医源性损伤，尤以肝、肾功能异常最为常见[11]。而伏立康唑属于一类广谱抗真菌药物，其主要作用机制为拮抗真菌细胞膜麦角甾醇合成，阻断细胞膜信息识别传递，降低膜结构稳定性，最终发挥高效抗真菌作用[12]。

本次研究结果中，伏立康唑组治疗总有效率高于两性霉素B组（P＜0.05）；伏立康唑组躯体健康评分、精力评分及情绪控制评分均高于两性霉素B组（P＜0.05），提示伏立康唑用于ALL化疗继发侵袭性真菌感染患儿治疗感染控制效果优于两性霉素B，更有助于改善生存质量，与相关实验及临床研究结果相近[13]，即伏立康唑抗真菌作用更强。已有研究显示，抗真菌药物应用主要不良反应为肝肾功能损伤、神经毒性等[14]；本次研究结果中，伏立康唑组肾功能损伤、消化功能障碍及神经毒性发生率均低于两性霉素B组（P＜0.05），进一步说明ALL患儿化疗后继发侵袭性真菌感染采用伏立康唑不良反应发生风险较两性霉素B明显降低；药物不良反应被认为是影响ALL患儿临床疗效重要因素，控制不良反应发生率有助于进一步改善患儿疗效，保证化疗顺利完成。

综上所述，相较于两性霉素B，伏立康唑治疗儿童ALL化疗期继发侵袭性真菌感染患儿能够有效提高病情控制效果，改善生存质量，且安全性更佳。