基于BP 神经网络的冠状动脉临界病变患者证候要素及其常见组合中医辨证诊断模型研究

刘超 ，高嘉良，董艳，黄信生，林飞，李易，张振鹏，李军，王阶

1.北京中医药大学，北京 100029；2.中国中医科学院广安门医院，北京 100053；3.首都医科大学附属安贞医院，北京 100029；4.新乡医学院第一附属医院，河南 新乡 453199；5.云南省中医院，云南 昆明 650021

冠状动脉临界病变（borderline coronary lesion，BCL）又称中等程度狭窄，是冠状动脉管腔直径狭窄在30%～70%的病变[1]。6%的BCL 患者在1 年内会发生心肌梗死而接受介入治疗[2]，而86.9%需要介入治疗的罪犯血管是先前造影＜60%的BCL[3]。BCL 属于冠心病的早期阶段，通过积极有效的干预措施，可延缓疾病进展，降低心血管不良事件发生率。研究显示，中医药对稳定斑块、延缓冠状动脉粥样硬化进展、改善BCL 患者生活质量疗效显著[4-6]。但目前尚缺乏公认的针对BCL 的中医证候诊断标准，导致中医药在冠心病早期诊断、早期治疗中的作用难以得到充分发挥。

近年来，多种数据挖掘技术广泛应用于中医证候诊断的量化和客观化研究当中，并且取得一定成果[7-8]，特别是人工神经网络以其良好的容错性、自组织性、自适应性及非线性并行处理能力，在中医证候客观化研究中具有长足的优势[9]。因此，本研究采用误差反向传播（back propagation，BP）神经网络构建BCL 患者证候要素及其常见组合的中医辨证诊断模型，以期为规范BCL 中医证候诊断标准提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采集2018 年1－12 月中国中医科学院广安门医院、首都医科大学附属北京安贞医院、云南省中医院和新乡医学院第一附属医院经冠状动脉造影确诊的BCL 患者814 例，其中男性464 例，女性350 例，年龄33～99 岁，平均年龄（63.87±10.55）岁，合并高血压病574 例（70.52%）、2 型糖尿病241 例（29.61%）、高脂血症375 例（46.07%）、心房纤颤27 例（3.32%）、脑梗死114 例（14.00%）。本研究经中国中医科学院广安门医院伦理委员会审查批准（2017-058-KY-01）。

1.2 诊断标准

BCL 诊断标准采用美国心脏病学院（ACC）/美国心脏病学会（AHA）制定的《冠状动脉造影指南》[1]。中医证候要素诊断标准参考《冠心病中医辨证标准》[10]和《冠心病心绞痛证候要素诊断标准》[11]，分为血瘀、气滞、痰浊、热蕴、寒凝、气虚、阴虚和阳虚8 个证候要素。

1.3 纳入标准

①经冠状动脉造影证实左前降支、回旋支和右冠状动脉中至少有1 支血管管腔直径狭窄30%～70%或左主干管腔直径狭窄30%～50%，且其余血管管腔狭窄程度均小于70%者；②年龄＞18岁；③患者自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.4 排除?标准

①近1周内有急性感染、创伤、烧伤和手术史者；②高血压控制不良、严重室性心律失常、Ⅲ度房室传导阻滞者；③经检查证实为其他心脏疾病、重度神经官能症、颈椎病、甲状腺功能亢进、围绝经期综合征、胆心病、胃及食管反流等所致胸痛者；④慢性阻塞性肺疾病急性加重期和呼吸衰竭者；⑤合并肝、肾、造血系统严重原发性疾病者；⑥合并精神病或智力障碍者；⑦妊娠或哺乳期妇女。

1.5 临床信息采集

根据调查内容和研究目的设计《冠状动脉临界病变患者中医证候要素临床调查表》[12]，主要包括一般情况、既往史、临床诊断、症状、体征、舌象、脉象和冠状动脉造影结果。患者入院24 h内进行信息采集，并于48h内行冠状动脉造影术，记录造影结果，剔除非BCL者。调查表填写完成后，根据中医证候要素诊断标准，由至少2名副主任及以上职称医师判定证候要素，获得一致结论后，将所列出的证候要素进行组合，得出证候要素组合形式。

1.6 质量控制

试验前对各中心参与调查者进行现场或网络培训，明确本研究的目的、方法、流程及问卷调查填写标准；试验过程中严格执行诊断及纳入、排除标准，采取统一规范的信息采集标准，尽量减少选择偏倚和信息偏倚；同时运用内部检查和外部监查方式，对多中心实施不定期现场或电话监查，及时发现和解决问题，以确保调查结果真实可靠。

1.7 数据库建立

临床调查表共涉及110个中医四诊信息，将每项四诊信息用1个二进制位进行标识，“有”赋值为“1”，“无”赋值为“0”；同时将各量表中由中医专家判定的证候要素及证候要素组合的“有”“无”分别赋值“1”“0”。双人双机录入数据，用Excel2010建立数据库。

1.8 神经网络建模

利用SPSSModeler 18.0软件，建立基于BP神经网络的BCL患者证候要素及其常见组合的中医辨证诊断模型。BP神经网络由输入层、隐藏层和输出层组成。输入层为自变量，输出层为因变量，隐藏层的层数和节点数决定了该神经网络模型的复杂程度。BP神经网络先将自变量随机赋予权重，并将预测结果与已知结果进行比较，通过输出层的预测误差反向估计上一层隐节点的预测误差，从后向前逐层将误差反向传播到输入层，从而实现对链接权重的调整，寻找到最佳诊断模型[13]。本研究采用3层BP神经网络模式，将110个四诊信息作为输入层，证候要素及其常见组合作为输出层，隐藏层设置为单层，其最佳节点数由Modeler18.0软件通过反复训练寻找最优的网络结构确定（见图1）。随机抽取数据库中70%数据作为训练集，另外30%数据作为验证集以验证模型准确性，反复验证以达到较稳定状态，最终得出BP神经网络模型，并计算模型受试者工作特征曲线下面积（AUC）以评估模型优劣。Modeler18.0软件对证候要素及其常见组合的中医辨证诊断模型构建流程见图2。

图1 3 层BP神经网络结构

图2 证候要素及其常见组合的中医辨证诊断模型构建流程

2 结果

2.1 冠状动脉临界病变患者证候要素分布情况

814 例BCL患者涉及的8 种证候要素可分为实性证候要素和虚性证候要素（见表1）。实性证候要素出现频率由高到低依次为血瘀（47.67%）＞气滞（32.43%）＞痰浊（21.99%）＞热蕴（21.87%）＞寒凝（1.60%），虚性证候要素依次为气虚（59.46%）＞阳虚（24.96%）＞阴虚（19.16%），其中气虚、血瘀和气滞是BCL患者最主要的证候要素，可涵盖86.98%（708/814）的患者。

表1 814 例BCL 患者证候要素分布

2.2 冠状动脉临界病变患者证候要素组合规律

814 例BCL 患者共涉及94 种证候要素组合形式，虚实夹杂证442 例（54.30%），实证201 例（24.69%），虚证171 例（21.01%）。根据证候要素的定义可分为单因素证、双因素组合证、三因素组合证和四因素组合证等，其中以双因素组合证最多（41.15%），其次为单因素证（24.69%）和三因素组合证（20.15%）。出现频率＞2%的证候要素组合（见表2）中，单因素证以气虚、血瘀最多，双因素组合证以“气虚＋血瘀”“气虚＋气滞”和“气滞＋血瘀”最多，三因素组合证以“气虚＋血瘀＋气滞”最多。

2.3 冠状动脉临界病变患者证候要素中医辨证诊断模型

本研究共形成了血瘀、气滞、痰浊、热蕴、气虚、阴虚和阳虚7 种证候要素的BP 神经网络中医辨证诊断模型，寒凝证由于病例数过少未能形成辨证诊断模型。所形成的模型训练集准确率均超过90%，验证集准确率均超过85%，训练集平均准确率为94.51%，验证集平均准确率为88.29%，模型平均AUC 为0.953（见表3）。各证候要素模型中贡献度前10 位的四诊信息见表4。

表2 814 例BCL 患者证候要素组合形式（频率＞2%）

表3 814 例BCL 患者证候要素中医辨证诊断模型

表4 814 例BCL 患者各证候要素中医辨证诊断模型贡献度前10 位的四诊信息

2.4 冠状动脉临界病变患者常见证候要素组合的中医辨证诊断模型

本研究对5 种常见的证候要素组合形式“气虚＋血瘀”“气虚＋气滞”“气滞＋血瘀”“气虚＋阴虚”和“气虚＋血瘀＋气滞”构建BP 神经网络中医辨证诊断模型，训练集准确率均超过98%，验证集准确率均超过90%，训练集平均准确率为99.47%，验证集平均准确率为94.34%，模型平均AUC 为0.996（见表5）。常见证候要素组合的中医辨证诊断模型中贡献度前10 位的四诊信息详见表6。

表5 814 例BCL 患者常见证候要素组合的中医辨证诊断模型

表6 814 例BCL 患者常见证候要素组合的中医辨证诊断模型中贡献度前10 位四诊信息

3 讨论

BCL 是冠心病的早期阶段，属中医学“胸痹心痛”范畴。《金匮要略.胸痹心痛短气病脉证治》言：“夫脉当取太过不及，阳微阴弦，即胸痹而痛，所以然者，责其极虚也。”本虚标实是胸痹心痛的核心病机。本研究显示，BCL 患者病机多为本虚标实，本虚以气虚为主，标实以血瘀和气滞为要。在证候要素组合上，“气虚＋血瘀”“气虚＋气滞”“气虚＋血瘀＋气滞”为最常见的组合形式，气虚、血瘀和气滞可涵盖86.98%的BCL 患者。既往研究发现，冠状动脉狭窄程度在50%～75%的常见证候为气滞血瘀证和气虚血瘀证，气滞血瘀证患者病变程度较轻[14]。有学者认为，BCL 以滞、瘀为主，病理上多表现为血管内皮功能紊乱和血管痉挛[15]。由此可见，气虚、血瘀和气滞是BCL 的主要病机。气虚为始动因素，多由年老体衰，脏腑机能减退所致。气虚则血运不畅，心脉痹阻，发为胸痹。《医林改错》有“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”；气虚则无力行气，气机郁滞，气结在胸，可见胸胁胀痛等。《景岳全书》有“气血不虚则不滞，虚则无有不滞”。血瘀为重要的致病因素，瘀血阻络，血脉不畅，心失濡养，则胸痹心痛，故有“心痹者，脉不通”和“夫脉者，血之府也……涩则心痛”之说；气随血行，血不行则气不畅，血瘀可致气滞，进而引发胸满，如《金匮要略.惊悸吐衄下血胸满瘀血病脉证治》云：“病人胸满，唇痿舌青……为有瘀血。”气滞为胸痹发生的关键诱因。肝失条达，气滞心胸，气血逆乱，血液不能正常运行，停滞脉中，瘀阻心脉，而发胸痹，《杂病源流犀烛.心病源流》曰：“七情失调可致气血耗逆，心脉失畅，痹阻不通而发心痛”；肝失疏泄，不能助心行血，心气不足，则血行不畅，日久可致心脉痹阻而引起心痛，《薛氏医案》道：“肝气通则心气和，肝气滞则心气乏。”因此，气虚、血瘀和气滞三者互为因果、相互促进，共同构成BCL 的核心病机。

中医证候是疾病某一发展阶段病因、病理、病位和病势的综合体现，是一个高维高阶非线性的复杂系统[16]。王永炎院士提出的中医证候要素理论，通过“降维升阶”的方法，将复杂的中医证候系统分解成较为简单的证候要素来研究，再通过证候要素间的组合、证候要素与其他传统辨证方法的组合，建立多维多阶的辨证方法体系，为解决中医证候中出现的复杂、多变、动态的问题提供了可行方法[17-18]。然而，作为构成证候最小单元的证候要素，仍存在症状与症状间、症状与证候要素间模糊、复杂、非线性的关系，其诊断也多由医师凭主观判断而来，受限于外界光线、温度等环境因素的影响，缺乏客观标准，辨证精确性和重复性较差。如何对海量中医信息进行整合、分析，并提取出证候要素内在规律，实现中医证候诊断客观化和标准化，仍然是目前的研究难点和热点。数据挖掘是为解决“数据丰富，知识贫乏”而兴起的边缘科学之一，融合了机器学习、统计学、信息科学等多门技术，是目前数据信息处理的一个主要领域，现已广泛应用于中医证候规范化研究[7]。

人工神经网络是数据挖掘中的重要算法之一，通过模拟人脑神经网络的结构和功能对数据进行有效处理，进而识别出数据中隐藏的复杂规律[19]。它突破了传统线性信息处理模式，采用高度非线性信息处理方式，具有高度的并行性、良好的容错性及强大的非线性映射能力[20]。中医证候体系的复杂性决定其研究应从非线性设计着手，人工神经网络以其超强的处理非线性问题的能力，在解决中医证候研究中遇到的非线性问题上具有优势。它能够充分识别表现于外的“候”的表征信息，并从大量样本中提取出证候特征规律，建立起“证”与“候”的非线性映射关系，同时以其强大的自学习、自组织和自适应能力加强对边缘相似病例的辨识，使中医证候诊断模型更加接近证候的真实面貌[21]。BP 神经网络是建立在梯度下降算法基础上的多层神经网络，由输入层、隐藏层和输出层构成，层与层之间的激活函数为Sigmoid 型可微函数，通过从后向前逐层将误差反向传播到输入层，并不断对链接权重进行调整，以实现输入与输出间的任意非线性映射，这一特性使其能够很好地应用于中医证候非线性建模[22]。

本研究通过BP 神经网络构建出准确率较高的7种证候要素和5 种常见证候要素组合的辨证诊断模型，筛选出各证候要素及其常见组合的核心四诊信息，建立起证候要素及其常见组合与四诊信息间的非线性映射函数。同时，BP 神经网络可对各证候要素及其常见组合中的四诊信息进行定量化解析，如血瘀证为黯红舌＞口唇紫黯＞弦脉＞肢体麻木＞舌生瘀斑等，气虚证为乏力＞气短＞自汗＞心悸＞胸闷等，气滞证为心烦易怒＞脘腹胀满＞胸胁胀满＞口苦＞善太息等，气虚证＋血瘀证为乏力＞黯红舌＞口唇紫黯＞自汗＞心悸等，上述四诊信息都是中医传统辨证诊断的重要条目，也是临床证候诊断的主要依据。此外，本研究常见证候要素组合辨证诊断模型的隐藏层节点数多于单一证候要素，并且其模型复杂程度也更高，从侧面反映出证候是由最小单元证候要素组成的复杂多维多阶系统，通过BP 神经网络可对中医证候进行逐层剖析，建立起“证候-证候要素-四诊信息”的非线性映射关系。

综上所述，本研究基于BP 神经网络初步形成了准确率较高且符合临床实际的BCL 证候要素及其常见组合的中医辨证诊断模型，为冠心病早期中医证候诊断提供了客观依据，为中医辨证体系规范化、客观化提供了可行策略。但本研究仅涉及中医四诊信息，尚未涉及生物学指标，证候要素与生物学实质间的关联还有待进一步验证。近年来，随着系统生物学的兴起，基因组学、蛋白质组学、代谢组学等多组学的开发，为中医证候的生物学实质研究提供了先进技术手段。今后研究应充分利用数据挖掘算法中的最新研究成果，并结合新兴生物学技术，开展跨学科、跨领域、多角度的中医证候客观化研究。