软肝化瘀饮辅助恩替卡韦分散片治疗慢性乙型肝炎肝硬化代偿期瘀血阻络证临床研究

边倩，解新科，寇小妮，吴昭利

陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000

据世界卫生组织报道，目前全球大约有2.57 亿慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者[1]。我国肝硬化代偿期进展为失代偿期的年发生率为3%～5%[2]，处于代偿期的患者5 年生存率为14%[3]；一旦进展至失代偿期，各种并发症的风险也会显著增加，严重者甚至危及生命。因此，当患者处于代偿期或代偿前期应及时干预阻断，延缓其进入失代偿期，甚至可逆转肝硬化、肝纤维化。中医学认为，肝硬化多属瘀血阻络证，病位以肝脾为主。本研究采用自拟方软肝化瘀饮辅助恩替卡韦分散片治疗CHB 肝硬化代偿期瘀血阻络证患者，观察其临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年10 月－2019 年4 月陕西中医药大学附属医院肝病科门诊CHB 肝硬化代偿期患者60 例，采用随机数字表法，按照就诊先后顺序随机抽取装有分组信息的牛皮纸信封，按照1∶1 比例分为治疗组和对照组各30 例。治疗组男24 例，女6 例；年龄16～63 岁，平均（45.90±11.51）岁；平均住院日7.69 d。对照组男21 例，女9 例；年龄27～60 岁，平均（41.40±7.74）岁；平均住院日为7.88 d。2 组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经陕西中医药大学附属医院伦理委员会审查批准（SZFYIEC-PJ-KY-2017 年第[12]号）。

1.2 西医诊断标准

参照《慢性乙型肝炎防治指南（2015 更新版）》[2]、《肝硬化中西医结合诊疗共识》[4]、《乙型肝炎病毒相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理》[5]制定诊断标准。病原学诊断：①乙肝表面抗原（HBsAg）阳性≥6 个月；②目前血清HBsAg 阳性和/或乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）阳性。抗病毒治疗标准：①具有肝硬化客观指征；②HBV-DNA阳性。肝硬化代偿期诊断标准：（1）主要指征。①影像检查：腹部彩超提示肝硬化或早期肝硬化；②内镜或食管吞钡X 线检查可见食管胃底静脉曲张；③上腹部CT 或MRI 显示肝硬化或早期肝硬化；④肝穿刺或腹腔镜活组织检查确诊为肝硬化。（2）次要指征。①血清学指标：肝功能异常[如血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素升高，白蛋白含量下降，血清蛋白A/G 倒置，凝血酶原时间延长等]，或肝纤维化四项[透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原N 端肽（PⅢNP）、Ⅳ型胶原（ⅣC）]水平升高；②症状：乏力、食欲减少、消瘦、腹胀、上腹或右胁肋隐痛等，一般属Child-Pugh A 级；③体征：触诊见肝脏质地变硬、肝缘变钝、脾大等。主要指征除第④项外，其他任一项加部分次要指征及病原学诊断即可确诊为肝硬化代偿期。

1.3 中医辨证标准

参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]制定瘀血阻络证辨证标准。主症：①胁肋隐痛或刺痛，痛有定处；②胁肋下积块。次症：①乏力；②纳呆；③口干苦；④腹胀。舌脉：舌质紫黯或有瘀点瘀斑，或舌下脉络迂曲。具备主症1 项和次症2 项及以上者，参考舌脉即可明确辨证。

1.4 纳入标准

①年龄16～65 岁；②符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；③HBV-DNA＞2000 IU/mL，符合抗病毒治疗条件且目前仅用恩替卡韦分散片抗病毒治疗，并对其未产生耐药者；④患者自愿参加本研究，并签署知情同意书。

1.5 排除标准

①合并其他嗜肝病毒感染；②由药物、酒精或其他因素等所致ALT 升高；③诊断为肝硬化失代偿期、肝癌、脂肪肝、慢性重型肝炎；④合并自身免疫性肝炎；⑤合并精神病或心、脑、肺、肾及血液系统等严重原发疾病；⑥过敏体质或对多种药物过敏。

1.6 治疗方法

对照组予恩替卡韦分散片（正大天晴药业集团股份有限公司，批号P201542520815691，0.5 mg/片），每次1 片，每日1 次，口服。治疗组在对照组基础上予软肝化瘀饮[醋鳖甲（先煎）15 g、当归15 g、丹参15 g、川芎15 g、焦山楂10 g、桃仁15 g、柴胡15 g、白芍15 g、枳壳12 g、茯苓15 g、三七粉（冲服）3 g、甘草9 g。陕西中医药大学附属医院制剂科制备，每日1 剂，煎成2 袋，200 mL/袋]，每次1 袋，每日2 次，口服。2 组均4 周为1 个疗程，连续6 个疗程。

1.7 观察指标

1.7.1 肝功能、肝纤维化四项及病毒学指标

于治疗前后分别抽取患者空腹静脉血，采用IFCC 法检测ALT、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、HA、LN、PⅢNP、ⅣC 水平（日立7600020 全自动生化分析仪，试剂由美国RANDOX 公司提供）。采用荧光定量PCR 检测HBV-DNA 水平，严格按照试剂盒（中山大学达安基因股份有限公司）说明进行操作。统计2 组治疗后HBV-DNA 转阴率。

1.7.2 门静脉主干内径及脾脏厚度

于治疗前后在患者清晨空腹状态下采用德国西门子X300 彩超诊断仪检测门静脉主干内径及脾脏厚度，由陕西中医药大学附属医院肝病科肝脏彩超室专业人员操作。

1.7.3 天门冬氨酸氨基转移酶/血小板比值指数、纤维化-4 指数

于治疗前后检测2 组AST 和血小板比值指数（APRI）评分、纤维化-4（FIB-4）指数。APRI＝（AST/正常值上限）×100÷血小板计数（109/L）；FIB-4 指数＝（年龄×AST）÷（血小板计数×ALT的平方根）[7-8]。

1.7.4 中医证候评分

于治疗前后参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]进行中医证候评分。按胁痛、胁肋下积块、纳呆、口干苦、腹胀、乏力程度及舌质的无、轻、中、重程度，分别计0、2、4、6 分，各项症状评分之和为中医证候积分。

1.7.5 Child-Pugh 评分

于治疗前后采用Child-Pugh 评分[9]评估肝功能状况，根据肝性脑病、腹水、总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间延长5 个指标的不同程度分为3 级：A 级为5～6 分，B 级为7～9 分，C 级为10～15 分。评分越高，提示肝功能越差。

1.7.6 不良反应

观察2 组治疗期间可能出现的不良反应。

1.8 疗效标准

参照《肝纤维化中西医结合诊疗指南》[10]、《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]制定疗效标准。显效：血清肝纤维化四项中2 项以上下降≥50%或降至正常；血清肝功能指标基本正常；中医症状体征明显改善，70%≤积分减分率＜95%。有效：血清肝纤维化四项中任意2 项下降≥25%且＜50%；血清肝功能指标好转；中医症状体征明显改善，30%≤积分减分率＜70%。无效：未达到有效标准。总有效率（%）＝（显效例数＋有效例数）÷总例数×100%。积分减分率（%）＝（治疗前积分－治疗后积分）÷治疗前积分×100%。

1.9 统计学方法

采用SPSS19.0 统计软件进行分析。计量资料以表示，组内及组间比较采用t检验；计数资料用频数表示，采用卡方检验；等级分组资料比较采用秩和检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组临床疗效比较

治疗组总有效率为86.67%（26/30），对照组为66.67%（20/30），2 组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2 组CHB 肝硬化代偿期瘀血阻络证患者临床疗效比较（例）

2.2 2 组治疗前后血清肝功能水平比较

与本组治疗前比较，2 组治疗后ALT、AST 水平明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；2 组治疗后比较，治疗组ALT、AST 水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组CHB 肝硬化代偿期瘀血阻络证患者治疗前后血清肝功能水平比较（，U/L）

表2 2 组CHB 肝硬化代偿期瘀血阻络证患者治疗前后血清肝功能水平比较（，U/L）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

2.3 2 组治疗前后肝纤维化四项比较

与本组治疗前比较，2 组治疗后HA、LN、PⅢNP、ⅣC 水平明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；2组治疗后比较，治疗组HA、LN、PⅢNP、ⅣC 水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01）。见表3。

表3 2 组CHB 肝硬化代偿期瘀血阻络证患者治疗前后肝纤维化四项水平比较（，ng/mL）

表3 2 组CHB 肝硬化代偿期瘀血阻络证患者治疗前后肝纤维化四项水平比较（，ng/mL）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05，##P＜0.01

2.4 2 组乙肝病毒脱氧核糖核酸转阴率比较

治疗组HBV-DNA 转阴率为86.67%（26/30），对照组为83.33%（25/30），2 组比较差异无统计学意义（P＝0.862）。

2.5 2 组治疗前后门静脉主干内径与脾脏厚度比较

与本组治疗前比较，2 组治疗后门静脉主干内径、脾脏厚度明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；2 组治疗后门静脉主干内径、脾脏厚度比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 2 组CHB 肝硬化代偿期瘀血阻络证患者治疗前后门静脉主干内径及脾脏厚度比较（，mm）

表4 2 组CHB 肝硬化代偿期瘀血阻络证患者治疗前后门静脉主干内径及脾脏厚度比较（，mm）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05

2.6 2 组治疗前后天门冬氨酸氨基转移酶和血小板比值指数、纤维化-4 指数比较

与本组治疗前比较，2 组治疗后APRI、FIB-4 指数均明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；2 组治疗后比较，治疗组APRI、FIB-4 指数明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 2 组CHB 肝硬化代偿期瘀血阻络证患者治疗前后APRI、FIB-4 指数比较（，分）

表5 2 组CHB 肝硬化代偿期瘀血阻络证患者治疗前后APRI、FIB-4 指数比较（，分）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

2.7 2 组治疗前后中医证候积分比较

与本组治疗前比较，2 组治疗后中医证候积分明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；2 组治疗后比较，治疗组中医证候积分明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

表6 2 组CHB 肝硬化代偿期瘀血阻络证患者治疗前后中医证候积分比较（，分）

表6 2 组CHB 肝硬化代偿期瘀血阻络证患者治疗前后中医证候积分比较（，分）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

2.8 2 组治疗前后Child-Pugh 评分比较

与本组治疗前比较，2 组治疗后Child-Pugh 评分明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；2 组治疗后比较，治疗组Child-Pugh 评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表7。

表7 2 组CHB 肝硬化代偿期瘀血阻络证患者治疗前后Child-Pugh 评分比较（，分）

表7 2 组CHB 肝硬化代偿期瘀血阻络证患者治疗前后Child-Pugh 评分比较（，分）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

2.9 不良反应

2 组患者治疗期间均未出现明显不良反应。

3 讨论

肝硬化属中医学“积聚”“臌胀”等范畴，主要病因有外感六淫邪毒、饮食不节、情志不舒、肝病失治续发等，临床上常多病因混合致病，以致阴阳失调、脏腑失和，乃本虚标实之证。周仲瑛教授认为，在病情不同阶段，病理因素着重点不同，“湿热瘀毒郁结”是肝硬化的主要病机特点，肝炎伴有肝纤维化、肝硬化阶段，“瘀热”病机逐渐成为主要矛盾[11]。同时，情志失调、饮食不节、脾虚湿困、正虚瘀结亦可影响发病，如《素问.脏气法时论篇》有“肝病者……令人善怒”，李杲有“百病皆由脾胃生”。本病病位在肝、脾、肾，其特点是初起在肝，之后传脾，久之及肾，终致脏腑气血阴阳衰败、气血逆乱。研究表明，中医药在逆转肝纤维化、肝硬化方面具有独特优势[12-17]。笔者认为，肝硬化主要病理基础为瘀血阻络，病位以肝、脾两脏为主，及早干预治疗，防止其进一步发展尤为重要。软肝化瘀饮中醋鳖甲软坚散结，丹参、桃仁、三七粉活血祛瘀通经，当归养血和血，川芎行气散血，柴胡疏肝解郁，白芍补血合营、柔肝平肝，枳壳疏肝理气、散瘀止痛，焦山楂、茯苓健脾胃、行气利水渗湿，甘草补脾和胃、缓急止痛、和中补虚，全方共奏软肝散结、活血化瘀、疏肝健脾、行气化湿之功。

CHB 肝硬化代偿期是感染乙肝病毒导致肝脏肝小叶进行性纤维化的结果，阻断肝纤维化是防止进一步向肝硬化代偿期发展，并阻止其进展至失代偿期，甚至逆转肝硬化的关键。ALT、AST 广泛存在于肝细胞中，随着肝硬化病情变化，肝细胞被损伤而坏死，大量ALT、AST 释放入血[18]，使AST、ALT 水平持续升高，故检测AST、ALT 可反映肝硬化的进展情况。血清HA 主要由星状细胞合成，在慢性肝病时肝星状细胞被激活，HA 产生增加，导致血清HA 水平升高[19]。肝脏受损程度越严重，血清HA 水平越高，故可作为早期诊断指标。LN 是肝细胞外基质的非胶原糖蛋白，其含量与肝病纤维化和炎性细胞浸润程度有关[20]，肝硬化时LN 水平明显升高，这对肝硬化的诊断有提示意义。PⅢNP 是肝内胶原蛋白增加的主要成分。董红筠等[21]研究显示，血清Ⅲ型前胶原升高与肝脏病理组织检查结果呈显著正相关，若慢性肝炎患者血清PⅢNP 持续升高，则有发展为肝癌的可能。血清ⅣC 水平与肝纤维化肝内炎性反应、坏死程度及肝窦壁ⅣC 免疫组化染色反应程度显著相关[10]，是肝纤维化诊断的重要指标。血清HBV-DNA 是反映HBV复制活跃程度及传染性的最直接指标，也是观察抗病毒药物疗效、预后和指导抗病毒药物应用的重要指标之一[22-23]。Groshar 等[24]及张文胜等[25]认为，脾脏体积增大是肝硬化较敏感指标之一。本研究显示，治疗组和对照组的总有效率分别为86.67%、66.67%，治疗组临床疗效明显优于对照组（P＜0.05）；2 组治疗后ALT、AST、HA、LN、PⅢNP、ⅣC 水平下降，2 组APRI、FIB-4 指数均下降，且治疗组上述指标改善均明显优于对照组（P＜0.05，P＜0.01）。2 组治疗后门静脉主干内径及脾脏厚度明显下降（P＜0.05），组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。2 组患者 HBV-DNA 水平均较前明显下降，治疗组HBV-DNA 转阴率为86.67%，对照组HBV-DNA 转阴率为83.33%，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），表明在抗病毒方面2 组无明显差异。2 组在对胁痛、胁肋下积块、口干苦、纳呆、舌质等均有不同程度改善，2 组治疗后比较差异有统计学意义（P＜0.05）。Child-Pugh 评分法可使各自独立的肝功能指标得以全面考虑，本研究中2 组治疗后Child-Pugh 评分下降，治疗组改善优于对照组（P＜0.05）。

综上所述，软肝化瘀饮辅助恩替卡韦分散片治疗CHB 肝硬化代偿期瘀血阻络证患者疗效较好，可改善患者临床症状及肝功能、肝纤维化水平，改善APRI、FIB-4 指数、Child-Pugh 评分，且未见明显不良反应。今后应进一步扩大样本量，延长治疗时间，增加随访，提供更多的监测指标，使研究更加完善，以期为CHB肝硬化代偿期患者提供更有效的治疗方法。