新辅助放化疗对直肠癌患者三年生存率和生存质量的影响分析

郑岷江，罗 斌，王 康，

(1.西南医科大学，四川 泸州 646000；2.四川医学科学院·四川省人民医院普外科，四川 成都 610072)

直肠癌作为中国乃至世界都好发的恶性肿瘤之一[1]，中国作为直肠癌好发大国，找到精准的直肠癌诊疗方案显得尤为重要，如今直肠癌的诊疗伴随着医学技术的进步，肿瘤学理论理念的创新变得愈加复杂。局部晚期直肠癌的治疗模式尚存争议，国际主流看法认为对于局部晚期直肠癌最好的治疗方案即术前新辅助放化疗后间隔8周再行手术切除治疗，然而目前指南所依据的随机对照研究分布时间较长、来源多为欧美国家医疗中心[2]，直肠癌根治术的质量无法保证。随着膜解剖理论的实践、手术技术的进步、腹腔镜精度的提高，手术操作导致的癌泄漏得到最大的避免。另外，新辅助放化疗患者因放射性肠炎导致严重的排便次数增多，控便能力降低，致使生活质量下降，甚至部分患者出现因肛门失禁或狭窄需要永久造瘘的情况。为规避新辅助放化疗带来上述负面影响，迫切需要探索出更精细化的诊疗方案来治疗局部晚期直肠癌。为进一步提高直肠癌治疗的个体化和精细化程度，继而改善直肠癌患者生活质量，回顾性分析103例局部进展期且术前评估可R0切除的患者，按是否行新辅助治疗分为两组，探讨其对直肠癌患者三年生存率和生存质量的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性收集四川省人民医院2015～2018年收治的中低位直肠癌患者103例，纳入标准：① 病理提示为直肠腺癌，且肿瘤位于距肛缘10 cm以下；②术前经CT、MRI或直肠超声检查临床分期为直肠癌T3～4a或TxN1～2分期患者。排除标准：①未规范完成新辅助放化疗疗程的患者；②术前合并其它脏器肿瘤，或直肠癌远处转移；③术前影像学检查环周切缘阳性或T4b的患者。根据是否行新辅助放化疗分为新辅助组53例与手术组50例。其中新辅助组男36例，女17例；年龄22～77岁，中位年龄55.58岁；手术组男30例，女20例；年龄39～79 岁，中位年龄58.28岁。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。已通过医院伦理审批且获得患者及家属知情同意。

表1 两组患者基本资料比较

1.2 方法新辅助组给予奥沙利铂+氟尿嘧啶(FOLFOX)、奥沙利铂+卡培他滨(XELOX)或单药卡培他滨口服化疗，采用长程方案放疗，5000 cGy/25F；末次放疗后8～10周安排手术切除。手术组在确诊后4周内进行手术治疗，术后根据分期辅助化疗或放化疗。

1.3 观察指标以Kaplan-Meier法计算患者的生存率，术后生活质量评分采用EORTCQLQ-C30量表，其中评分1～4分患者生活质量认定为好，5～7分患者生活质量评定为差。记录每日用餐次数及用餐量、每日排便次数、肛门坠胀、肛门疼痛及肛门控便能力。患者完全能控便为控便能力好，患者丧失控便能力为控便能力差。

1.4 随访术后随访时间总计36个月。前12个月每3月随访1次，12个月以后每6个月随访 1 次。随访患者常规行血常规、大便隐血、肝肾功能和肿瘤标志物检查，每3个月行腹部彩超、胸部X射线平片，每6个月行结肠镜检查，腹部CT或腹部MRI。

1.5 统计学方法采用 SPSS 23.0统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示，比较采用t检验；计数资料以例数(百分比)，比较行χ2检验；以Kaplan-Meier法计算生存率，生存率比较用Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存结果随访时间截止到2020年5月31日，中位随访时间26个月。新辅助组9例死亡，中位死亡时间13个月；8例转移，中位转移时间4.5个月。手术组13例死亡，中位死亡时间22个月；2例转移，中位转移时间9.5个月。新辅助组和手术组3年OS分别为75.0%和74.0%(P=0.912)，生存曲线见图1。3年DFS分别为60.5%和69.9%(P=0.285)，生存曲线见图2。按术前是否存在淋巴结转移做亚组分析，N0的患者中新辅助组和手术组3年OS分别为88.6%和87.4%(P=0.944)，见图3。N+的患者中新辅助组和手术组3年OS分别为59.7%和65.3%(P=0.804)，见图4。

图1 新辅助组和手术组3年OS生存曲线图

图2 新辅助组和手术组3年DFS生存曲线图

图3 N0的患者中两组3年OS生存曲线图

图4 N+的患者中两组3年OS生存曲线图

2.2 术后生活质量及肛门功能评估新辅助放化疗组生活质量差于直接手术组(P=0.020)，排便次数上多于手术组(P=0.002)，控便能力劣于直接手术组(P=0.006)。两组肛门坠胀和肛门疼痛比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组生活质量及肛门功能情况比较

3 讨论

直肠癌是一种在我国乃至全球都发病率极高的消化道恶性肿瘤，在我国直肠癌的发病年龄愈加年轻化，而经诊断的直肠癌的分期却越来越晚，且针对局部晚期直肠癌诊疗方案尚未统一。局部晚期直肠癌的治疗模式已经呈现出多学科合作的发展趋势，在化疗药物的选择，长短程放疗疗程的使用，以及是否在辅助放化疗后行手术治疗等方面都尚存在争议[3]。目前大多数学者对于新辅助放化疗有助于提高保肛概率，降低局部复发的理念达成共识[4，5]，但也一致认为新辅助放化疗并未提高患者的OS[6]。研究表明，50岁以下的直肠癌患者并没有获取新辅助放化疗所带来的生存利益，而这可能是因为年轻患者微卫星不稳定的发生率较高，从而导致常规辅助治疗效果降低[7]。也有学者研究表明，通过直肠癌转录组数据集GSE35452中确定表调节蛋白(EREG)是新辅助CCRT反应的最重要的预测标志物。而高表达EREG的患者治疗后肿瘤状态、淋巴结状态、血管和神经侵袭程度及肿瘤消退程度各方面都有好的结果，因此认为EREG是直肠癌新辅助CCRT的一个潜在的预测指标和治疗靶点[8]。另一方面，新辅助放化疗具有受众敏感性，通过研究证实，这份敏感性不仅与肿瘤的生物学环境有关，也与肿瘤的微环境相关[9]。目前国际对此的研究进展归纳为以下三点：一是在化疗药物中加用伊立替康，延长手术间隔以增加疗效；二是移除术前放疗模式，提高患者术后生存质量；三是研究肿瘤的基因、生物学、肿瘤标志物等，实行精确治疗。[10]

新辅助放疗对患者术后影响主要体现在吻合口瘘及肛门功能，新辅助放疗后导致吻合口瘘的机制主要是由于反射性肠炎[11]。此外新辅助放疗可能是影响肛门功能的罪魁祸首，它具体的机制是放疗对肛门及会阴部周遭神经的纤维化，进而导致肛门静息压和挤压压的降低，也可通过直接损伤肛门括约肌来影响肛门静息压和挤压压[12～14]。

为了研究新辅助放化疗对于直肠癌患者生存率及生活质量的影响，在本文中，对于生存率的分析，新辅助组和手术组3年OS分别为75.0%和74.0%(P=0.912)；3年DFS分别为60.5%和69.9%(P=0.285)。与上述学者对于新辅助放化疗并未提高OS及DFS结论相似，新辅助治疗组生活质量差于直接手术组(P=0.020)，新辅助放化疗组在排便次数上明显多于直接手术组(P=0.004)，新辅助放化疗组在控便能力上明显差于直接手术组(P=0.017)。两组肛门坠胀和肛门疼痛差异无统计学意义(P>0.05)，故得出结论新辅助放化疗并未提高直肠癌患者的三年生存率，却降低了患者的生存质量，影响了患者的肛门功能。

伴随着科学技术的先进发展，腹腔镜直肠癌手术术式更加成熟完美。而准确预测新辅助放化疗的敏感性，找到更精细的治疗方案，以此平衡新辅助放化疗所带来的影响是胃肠外科科研的新方向。