负压封闭引流联合万古霉素珠链植入治疗慢性骨髓炎疗效及对相关血清指标的影响

李玉国，陈宇飞，王燕燕

(1.山东省兰陵县人民医院骨科，山东 兰陵 277700；2.中国人民解放军空军医学特色中心骨科，北京 100142)

慢性骨髓炎病情复杂，且极易反复发作，缠绵不愈，若得到不到及时、有效的干预及治疗，后期极易出现创面不愈合、组织损伤，有一定致残风险[1]。目前临床常采用清创联合抗生素方式进行治疗，但患者局部血供较差，抗生素渗透力不佳，难以达到较好的治疗效果。抗生素珠链植入联合负压封闭引流是近年来开展的治疗骨髓炎的新方法，负压封闭引流是使用含有引流管的特殊敷料覆盖、封闭创面，使其成为密闭空间，再通过负压源进行引流的方式，可从多方面进行高效引流，促进创面的愈合[2，3]。抗生素珠链植入是将抗生素混合骨水泥填充骨髓腔的方法，该方法可保证局部具有较高的抗生素浓度，药效持续时间长，最大化杀灭病灶的病原菌[4]。目前负压封闭引流联合抗生素珠链植入有部分研究报道，但该方法对慢性骨髓炎患者全身炎症反应及成骨因子等的影响仍较少报道。本研究将负压封闭引流联合万古霉素珠链植入用于慢性骨髓炎治疗中，分析其疗效、术后复发及血清学指标的影响，并与引流联合抗生素灌洗这一常规疗法进行比较，旨在为慢性骨髓炎的治疗提供临床参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年9月至2019年8月兰陵县人民医院收治的82例慢性骨髓炎患者，纳入标准：①符合《实用骨科学》中慢性骨髓炎诊断标准[5]；②自愿加入本研究并签署知情同意书。排除标准：①合并脑血管疾病者；②存在恶性肿瘤患者；③合并急慢性感染患者；④合并自身免疫性疾病及造血功能异常者；⑤骨质严重破坏需行截肢术者。采用随机数字法分为观察组及对照组各41例。观察组男28例，女13例，年龄18～59岁[(42.15±5.26)岁]；发病部位：胫骨25例，股骨10例，桡骨4例，肱骨2例；病原菌种类：金黄色葡萄球菌27例，表皮葡萄球菌5例，绿脓杆菌7例，其他2例。对照组男25例，女16例，年龄20～66岁[(43.15±6.01)岁]；发病部位：胫骨26例，股骨8例，桡骨4例，肱骨3例；病原菌种类：金黄色葡萄球菌28例，表皮葡萄球菌5例，绿脓杆菌6例，其他2例。两组性别、年龄、发病部位、病原菌种类等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法观察组采用封闭负压引流联合万古霉素进行治疗：①治疗前准备：术前完善临床指标的检查，包括三大常规、心电图、肝肾功能及病灶影像学检查，明确患者身体基本情况；术前完善窦道内分泌物的病原菌鉴定及药敏分析；常规使用全身性抗生素7 d以预防感染。②病灶处清创：常规全身麻醉或局部麻醉，从病灶皮肤相对完好的部位作切口，完成窦道切除及清理，充分暴露病灶部位，切除肉芽组织及瘢痕组织；对于存在内固定物者，将死骨、硬化骨彻底清除直至暴露新鲜骨质且可见软组织下活动性出血为止；病灶清除后冲洗创面。③引流方法：将万古霉素2 g及骨水泥40 g混合制成骨水泥珠链，放置于骨/软组织缺损处，根据患者创面情况裁取合适大小的负压封闭引流敷料，保证敷料等完全覆盖于创面上，用配套生物透性黏性薄膜封闭创面，接入负压吸引源，设置负压-60 kPa，7 d更换或去除敷料，术后8～12周取出抗生素珠链。

对照组采用常规引流及抗生素灌洗治疗：治疗前准备、清创方式与观察组一致；病灶切除后安放冲洗管及引流管，分别于导管的一端设置3～5个小孔，冲洗管置于髓腔近端高位，引流管置于髓腔远端低位，将两种管路未开孔端从创区旁皮肤引出，并缝合固定。将8万单位庆大霉素与1000 ml生理盐水混合，加入营养袋进行病灶的灌洗，灌洗速度为60～200滴/秒，每隔20 min完全打开滴注开关，每隔30 min对引流管内的凝血块冲洗干净，2周后拔除冲洗管及引流管。

1.3 观察指标①统计两组创面愈合时间、骨吸收时间、骨缺损愈合时间；②采用视觉模拟评分(VAS)[6]评价患者疼痛情况；③随访记录治疗后1、3、6、12个月时慢性骨髓炎复发情况，计算复发率；④血清学指标：于治疗前及治疗后3个月时采集患者外周静脉血，测定血清C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等炎症因子水平及血清转化生长因子(TGF-β1)、Smad 3水平；其中CRP采用免疫比浊法测定，IL-6采用酶联免疫吸附法测定；TNF-α、TGF-β1、Smad 3送至北京方程生物科技有限公司测定，采用酶联免疫吸附法测定。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验或Fisher精确检验；计量资料比较采用t检验或重复测量数据的方差分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组术后恢复情况比较观察组骨吸收时间、骨缺损愈合时间低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组术后恢复情况比较 (月)

2.2 两组VAS评分比较观察组治疗后1、3个月VAS评分低于对照组(P<0.05)，治疗后6个月两组VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组VAS评分比较 (分)

2.3 两组治疗前后血清炎症因子变化情况两组治疗前炎症因子水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后3个月观察组CRP、TNF-α、IL-6水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后血清学指标变化情况分析

2.4 两组治疗前后成骨因子变化情况两组治疗前TGF-β1、Smad 3水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后3个月观察组各指标水平高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后成骨因子变化情况分析

2.5 两组治疗后复发情况比较两组治疗后3、6个月时复发率比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后12个月观察组复发率低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗后复发情况比较 [n(%)]

3 讨论

慢性骨髓炎治疗方法相当关键，治疗延误或不当会给患者带来极大痛苦，严重者甚至有截肢风险。慢性骨髓炎急性期可伴有大量死骨及死腔的形成，骨质硬化及瘢痕形成，局部血运差，且极易诱发骨缺损、慢性窦道及病理性骨折[7]。对于慢性骨髓炎患者的治疗，彻底的清创及预防感染是治疗的关键，常规置管及抗生素灌洗治疗时易发生导管堵塞，需重复置管，增加感染风险；另外抗生素灌洗流速较慢，无法将病菌彻底清除，增加置管周期也增加交叉感染的风险，达不到理想的治疗效果[8]。负压封闭引流联合抗生素珠链植入一方面可保证创面与外界的隔绝，较好的发挥屏障作用，且全方位的引流可消除病灶积液及死腔，减少细菌滋生；另一方面抗生素珠链的植入可为局部提供较高的抗生素浓度，同时也可避免因周围软组织不足而需大范围肌瓣或皮瓣移植[9，10]。本研究结果显示，与常规置管与抗生素灌洗治疗比较，采用负压封闭引流及万古霉素珠链植入的患者术后恢复时间较短，且术后1、3个月时疼痛评分较低，且术后12个月时复发率较低，提示负压封闭引流联合万古霉素珠链植入可缩短术后恢复时间，降低术后疼痛，有较好的临床效果。

目前负压引流联合抗生素珠链植入对慢性骨髓炎的治疗机制研究较少，现有研究表明，机体炎症因子及成骨因子在慢性骨髓炎发生、发展及骨创伤愈合过程中发挥重要作用[11，12]。本研究以CRP、TNF-α等细胞因子及TGF-β1、Smad 3等成骨相关因子作为研究指标，分析不同治疗方式对慢性骨髓炎的作用。CRP、TNF-α、IL-6是临床应用广泛的促炎细胞因子，可在一定程度上反映机体炎症程度。对于慢性骨髓炎患者来说，细菌感染、创伤均可引起机体CRP、TNF-α等炎症因子的增多，而大量炎症因子的堆积可对机体产生损伤，不利于新骨诱导及形成，于建华等[13]研究证实，CRP、TNF-α、IL-6水平变化与急性骨髓炎患儿预后相关，预后良好组各炎症因子水平低于预后不良组。TGF-β1是骨基质中含量最多的细胞因子，由成骨细胞合成、分泌，是参与骨细胞增殖、分化、骨基质合成的重要效应分子[14，15]；Smad 3是TGF-β1/Smads信号通路特异性调控因子，可通过细胞膜转导进入细胞核，与其他转录及活化因子作用诱导对TGF-β1信号的转录应答，Smad 3不仅是促进骨形成的成分，也可介导TGF-β1调控骨形成、重塑及维持。研究表明，TGF-β1/Smads信号通路与骨髓机制细胞体外增殖能力相关，其对成骨细胞的调节效应可能是骨质疏松的重要机制[16]。本研究结果显示，与常规置管与抗生素灌洗治疗组别比较，采用负压封闭引流及万古霉素珠链植入的患者术后血清TGF-β1、Smad 3均显著高于对照组，CRP、TNF-α、IL-6等细胞因子均低于对照组，提示该组患者术后炎症浸润程度较轻，术后成骨效应较好，可能为术后恢复较快的机制之一。

综上，负压封闭引流联合万古霉素珠链植入可缩短慢性骨髓炎患者恢复时间，提高治疗效果，其机制可能与降低机体炎症反应，促进成骨效应等作用相关。但本研究样本量较少，且未对更远期(1年以后)复发率进行统计，其远期疗效及安全性仍有待进一步研究证实。