子宫内膜异位症不孕患者血清泌乳素水平分析

姚志娜，章由生，颜军昊，颜 磊

(山东大学附属生殖医院，生殖内分泌教育部重点实验室，山东省生殖医学重点实验室，山东省生殖健康临床医学研究中心，国家辅助生殖与优生工程技术研究中心，山东 济南，250012)

子宫内膜异位症多发生于卵巢活动的育龄期，是导致不孕的重要因素。子宫内膜异位症可受卵巢激素尤其雌激素的影响，其异位内膜功能与正常子宫内膜类似[1-2]。子宫内膜异位症位居不孕症的第二大原因。原发性不孕是指有正常性生活但从未怀孕;继发性不孕是指有怀孕史，现有正常性生活，但不能正常怀孕。不孕患者子宫内膜异位症的患病率为20%～50%，35岁以下患者患有子宫内膜异位症的不孕风险是非子宫内膜异位症患者的两倍[3-4]。目前，子宫内膜异位症的诊断主要依靠腹腔镜。腹腔镜手术对内脏器官的干扰小，有效降低了腹壁血管、肌肉及神经的损伤，较大程度降低了腹腔感染的风险，且腹壁切口小，愈合后不影响美观。目前有研究报道，在子宫内膜异位症患者的子宫内膜、血液、尿液中筛选出差异表达的分子标记物，可能参与子宫内膜异位症的发病过程。但迄今，这些分子标记物的敏感性与特异性较低，还远未实现由基础到临床的转化。腹腔镜探查一直是诊断子宫内膜异位症的金标准。目前有子宫内膜异位症血清泌乳素(prolactin，PRL)水平变化的研究报告，有学者选取了72例子宫内膜异位症合并不孕患者与77例非子宫内膜异位症的不孕患者，对其血清抗苗勒管激素、PRL、雌二醇(estradiol，E2)水平进行研究，结果显示子宫内膜异位症合并不孕患者表现出较高的PRL水平、较低的抗苗勒管激素水平[5]。国内有学者选取腹腔镜诊断的62例子宫内膜异位症患者，发现PRL水平明显升高，且随着病变程度的加重，PRL水平有升高趋势[6]。但以上实验存在的问题主要是样本量较小、数据可信度低，结论存在争议。本研究选取我院收治的907例子宫内膜异位症不孕患者与1 579例非子宫内膜异位症不孕患者，以探讨两者血清PRL水平，同时分析其他激素水平的差异，包括黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、E2、睾酮(testosterone，T)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)等。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2015～2016年因不孕症于山东大学附属生殖医院行体外受精-胚胎移植助孕的患者，其中子宫内膜异位症合并不孕患者907例(观察组)，非子宫内膜异位症的不孕患者1 579例(对照组)。排除标准：(1)垂体腺瘤或微腺瘤；(2)合并多囊卵巢综合征或排卵障碍；(3)染色体异常；(4)FSH>10 mU/mL；(5)所测激素值有缺失;(6)其他影响PRL的因素，包括甲状腺功能减退、空泡蝶鞍、颅咽管瘤、帕金森病、带状疱疹、服用溴隐亭药物及特发性高泌乳素血症。本研究经山东大学附属生殖医院伦理委员会批准。

1.2 实验方法 腹腔镜探查术：患者经充分的术前评估，考虑子宫内膜异位症不孕或因其他盆腔因素不孕，需行腹腔镜手术。采用气管插管全身麻醉，CO2气腹压力控制在12 mmHg，脐部做1.0 cm弧形切口，置入腹腔镜，探查盆腔情况。评估手术可行性后，分别于左、右下腹部无血管处做0.5 cm切口，穿刺Trocar，置入操作器械，探查盆腔，观察子宫、输卵管、卵巢等，行输卵管美蓝通液术，探查宫骶韧带、直肠窝、卵巢窝等处有无子宫内膜异位病灶，对输卵管情况进行腹腔镜下功能分级，决定是否保留输卵管，根据子宫内膜异位症临床分期标准进行子宫内膜异位症分期。激素水平的测定：月经期1～3 d，取患者空腹静脉血，采用化学免疫荧光法测定血清LH、FSH、PRL、E2、T、TSH水平。

2 结 果

2.1 腹腔镜下子宫内膜异位症的组织形态 子宫内膜异位症卵巢型(图1A)：子宫后壁下段与直肠部分致密粘连，直肠窝不可见，双侧输卵管及双侧卵巢均致密粘连于子宫后壁上，输卵管伞端粘连闭锁。子宫内膜异位症腹膜型(图1B)：腹膜表面可见白色、紫蓝色结节，周围组织挛缩。

图1 腹腔镜下子宫内膜异位症的组织形态(A：子宫内膜异位症卵巢型；B：子宫内膜异位症腹膜型)

2.2 年龄及不孕分类 观察组患者907例，21～46岁，平均(31.2±4.4)岁，其中原发性不孕症542例(59.8%)，继发性不孕症365例(40.2%)。对照组1 579例，20～46岁，平均(31.5±4.8)岁，其中原发性不孕症671例(42.5%)，继发性不孕症908例(57.5%)。两组患者年龄差异无统计学意义(P=0.189)。

2.3 两组患者激素水平的比较 两组FSH、LH、E2、T、TSH差异无统计学意义。观察组PRL水平高于对照组，差异有统计学意义(P=0.005)。见表1。

表1 两组患者观察指标的比较

2.4 卵巢型与腹膜型PRL、FSH、E2水平的比较 907例子宫内膜异位症患者中，卵巢型562例，腹膜型345例。卵巢型患者PRL平均(17.1±7.1)ng/mL，腹膜型为(18.9±11.0)ng/mL，腹膜型PRL高于卵巢型，差异有统计学意义(P=0.009)。卵巢型FSH为(6.8±1.5)mIU/mL，腹膜型为(6.7±1.4)mIU/mL，两者差异无统计学意义(P=0.361)。卵巢型E2为(46.1±39.7)pg/mL，腹膜型为(41.5±27.0)pg/mL，两者差异无统计学意义(P=0.057)。见图2。

图2 卵巢型与腹膜型子宫内膜异位症的血清PRL、FSH及E2水平比较(**P<0.01)

3 讨 论

子宫内膜异位症是育龄妇女的常见疾病，通常表现为盆腔疼痛、不孕。超声对卵巢型子宫内膜异位症具有一定的诊断价值，然而对于腹膜型子宫内膜异位症及特殊部位(如直肠阴道隔、子宫骶骨韧带、阴道和膀胱)的子宫内膜异位症，超声的总体敏感性较低。腹腔镜探查是子宫内膜异位症诊断的金标准，可直观了解病变位置、程度，具有较高的准确性，且可在探查的同时进行手术治疗。腹腔镜手术被证明可减轻疼痛，降低手术创伤，减少术后盆腔粘连、感染等并发症，提高子宫内膜异位症患者的生育能力[7]。联合使用吲哚菁绿与荧光等新技术材料，可观察到子宫内膜异位症相关的新生血管情况，提高腹腔镜探查对子宫内膜异位症的检出率。

目前，子宫内膜异位症的治疗方法包括药物、手术及辅助生殖技术。在不孕症高发的背景下，越来越多的子宫内膜异位症患者需要辅助生殖技术实现妊娠。目前，子宫内膜异位症辅助生殖的成功率低于非子宫内膜异位症的不孕患者。因此，深入研究子宫内膜异位症不孕的相关机制、提高其临床疗效是亟待解决的关键问题。

已知子宫内膜异位症与不孕相关的机制包括：(1)子宫内膜异位症可通过扭曲输卵管卵巢解剖结构，直接损害生育能力[8]。(2)子宫内膜异位症影响体内炎症介质的释放，导致慢性炎症状态[9]。(3)内分泌异常与免疫紊乱，可引起卵母细胞炎性与氧化损伤，导致卵母细胞质量下降。另有研究认为，高PRL血症可能与子宫内膜异位症不孕相关[10-11]。在机制方面，PRL的升高可对卵巢调控系统产生影响，降低卵泡对LH刺激的敏感性，干扰卵泡排卵，导致无排卵或黄体期缺陷；高泌乳素血症可反馈抑制相应的受体，导致垂体促性腺激素分泌减少，引发月经紊乱，进而导致不孕；PRL可在子宫肌层合成，直接促进子宫平滑肌细胞的生长与增殖，高PRL可能对子宫内膜容受性产生影响，降低子宫内膜接受胚胎的能力。本研究结果显示子宫内膜异位症合并不孕患者的PRL水平显著升高，腹膜型PRL水平略高于卵巢型。这提示抗PRL治疗可能为子宫内膜异位症不孕提供新方向。

有关子宫内膜异位症与催乳素的研究数量有限，其结果也存在争议。本研究中选取907例子宫内膜异位症不孕患者，通过大样本数据，提高了实验结果的可靠性。既往研究[12]选取了28例Ⅰ～Ⅳ期子宫内膜异位症合并不孕患者，观察到Ⅲ～Ⅳ期患者的血清PRL水平显著升高。但因样本量较小，结论存在争议。有回顾性队列研究[13]选取114例子宫内膜异位症不孕患者，按严重程度分为Ⅰ/Ⅱ期与Ⅲ/Ⅳ期，排除>40岁、甲低或肾病的患者,发现子宫内膜异位症不孕患者，血清催乳素水平显著升高,Ⅰ、Ⅱ组平均(23.42±34.05)ng/mL，Ⅲ、Ⅳ组平均(31.62±38.09)ng/mL，对照组平均(17.88±12.81)ng/mL,Ⅰ/Ⅱ期与Ⅲ/Ⅳ期受试者差异无统计学意义，实验者认为差异无统计学意义可能是样本量不足所致。本研究中，我们筛选患者时排除了PRL升高的其他原因(如垂体瘤)，并按疾病严重程度分为卵巢型与腹膜型，结果显示腹膜型PRL略高于卵巢型，差异有统计学意义，提示PRL与疾病类别/病情可能存在一定相关性。此外，早期诊断对子宫内膜异位症十分重要，然而临床中很难实现，患者盆腔症状、发病年龄往往与诊断年龄之间的差距超过8年。纳入发病初期的患者是需要思考与下一步解决的问题。

总之，腹腔镜探查能对子宫内膜异位症的病变位置、程度进行直观了解，获得较高的诊断准确性。本文通过大样本研究发现，PRL在子宫内膜异位症合并不孕患者中显著升高，且腹膜型PRL高于卵巢型。抗PRL能否对子宫内膜异位症产生较好的临床疗效仍需进一步研究。