腹腔镜辅助与开腹D2胃癌根治术对进展期胃癌治疗效果的前瞻性研究

刘俊英，刘 腾，王 超，刘少壮，郭 敏

(1.山东大学齐鲁医院手术室，山东 济南，250012；2.山东大学齐鲁医院胃肠外科)

胃癌是世界上第五大最常见的恶性肿瘤，也是全球癌症相关死亡的第三大原因[1]。在中国每年有近50万例患者诊断为胃癌[2]。对于进展期胃癌，手术切除仍是基础的治疗方法。根治性胃切除术结合淋巴结清扫术(D2胃癌根治术)已成为进展期胃癌的标准治疗方法，并在日本、美国、欧洲治疗指南中作为临床建议的手术方式[3-5]。过去20年，腹腔镜辅助胃切除术治疗早期胃癌得到广泛接受[6-8]。然而，腹腔镜辅助D2胃切除术(laparoscopic-assisted D2 gastrectomy，LAD2G)治疗进展期胃癌的可行性、肿瘤治疗效果仍存有争议，需现行的多中心随机对照试验进行评估，如CLASS-01、JLSSG0901、KLASS-02。目前仍无强有力的临床证据表明腹腔镜手术与CO2气腹会增加肿瘤扩散的风险[9]。因此，LAD2G治疗进展期胃癌的关注主要在于D2胃切除术治疗标准的技术可行性。除根治性切除外，辅助化疗也是可切除的进展期胃癌患者治疗方案的重要组成部分，并可能改善患者整体生存率[10-12]。有研究表明，与开放手术相比，腹腔镜手术后可尽早开始辅助化疗[13-15]。更重要的是，腹腔镜手术可能更利于患者接受，不良反应更少，具有更好的耐受性，腹腔镜手术侵入性小，可促进生活质量的改善。但缺乏D2胃切除术相关的临床证据支持。鉴于D2胃切除术、辅助化疗可能保证与预测进展期胃癌的长期阳性结果，且D2胃切除术、辅助化疗的标准化可能受到腹腔镜手术的影响，我们进行了此项前瞻性队列研究，比较LAD2G与开腹D2胃切除术(open D2 gastrectomy，OD2G)治疗进展期胃癌的疗效，主要结局指标为手术与化疗效果，包括病理检查、并发症、辅助化疗的接受性及开始辅助化疗的时间；次要结局指标包括围手术期焦虑、术后疼痛，焦虑与疼痛可能受治疗过程选择的影响，并反过来影响辅助化疗的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 研究设计与患者选择 此项前瞻性、非盲、非随机化的两组队列研究的方案获得山东大学齐鲁医院科研伦理委员会的批准(批准号：KYLL-2016-219)。根据国际癌症控制联盟(第七版)的TNM分类标准[16]，纳入2016年4月至2018年12月临床分期处于T2～4aN0～3M0期可切除的胃癌患者，均经组织学检查确诊。纳入标准：(1)经组织学证实的胃腺癌、有望通过远端或全胃切除术实现根治性切除的胃癌；(2)根据国际癌症控制联盟TNM分类(第7版)处于T2～4aN0～3M0期；(3)20～80岁；(4)未进行化疗或放射治疗；(5)无心肺等重要脏器功能障碍；(6)提供书面知情同意书。排除标准：(1)因其他器官受累(T4b)、远处转移(M1)而施行姑息性切除；(2)行除远端或全胃切除以外的手术，如近端胃切除术、楔形切除术、联合切除其他器官；(3)原位癌以外的同步或异时(5年以内)恶性肿瘤；(4)需全身治疗的传染病；(5)妊娠期或哺乳期妇女；(6)严重精神疾病或药物滥用；(7)不可控的高血压、不稳定型心绞痛、6个月内有心肌梗死病史或需持续氧疗的严重呼吸道疾病。术前分期评估包括CT、内镜超声检查。手术方法的选择(LAD2G或OD2G)在外科医生提供专业解释后由患者决定。患者均签署书面知情同意书。

1.2 手术方法 手术均由本院超过100例LAD2G手术经验、每年为进展期胃癌患者施行100例以上胃癌根治术的术者施术。根据日本胃癌治疗指南进行根治性远端或全胃切除术结合D2淋巴结清扫术[17]。患者取仰卧位，双下肢外展。术者立于患者左侧，助手立于右侧，扶镜手立于患者两腿中间。LAD2G：建立CO2气腹，压力维持在12 mmHg，5孔法施术。脐下1 cm处做切口(观察孔)，肋缘下2 cm水平与左腋前线相交处穿刺12 mm Trocar作为主操作孔，“U”形放置另外3枚5 mm Trocar作为辅助孔。远端胃切除术清扫第1、3、4d、4sb、5～9、11p、12a组淋巴结，全胃切除术清扫1～3、4d、4sa、4sb、5～9、11p、11、12a组淋巴结。清扫完成后，观察组做5～8 cm切口，远端胃切除术行毕Ⅰ或Ⅱ式消化道重建，全胃切除术行Roux-en-Y式消化道重建。在没有禁忌证的情况下，推荐术后第四周开始辅助化疗。患者可延迟或拒绝辅助化疗，并非强制性要求。推荐化疗方案为卡培他滨结合奥沙利铂或S-1结合奥沙利铂。

1.3 结局指标 本研究的主要结局指标为手术及化疗相关结果，手术结果包括手术类型、手术时间、估计失血量、并发症、病理结果，化疗结果包括接受与启动辅助化疗的时间，资料由临床或术后3个月电话随访获得，记录患者拒绝或延迟辅助化疗的原因。次要结局指标为术后疼痛、围手术期焦虑。采用自评焦虑量表(self-rating anxiety scale，SAS)[18]对患者围手术期焦虑进行评估[19]。SAS量表包含20个项目，每个项目分为4级评分，总分低于50分为正常，50～60分为轻度焦虑，61～70分为中度焦虑，70分以上为重度焦虑。评估SAS的时间为入院时、术前第1天、术后第7天。术后疼痛的测量采用简式McGill疼痛问卷[20]，分别于术后第1、3、5、7天进行疼痛评分指数(pain rating index，PRI)、视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)评分[21]，每天记录3次疼痛评分，取最高一次。术后予以48 h静脉麻醉泵止痛。PRI包括感觉项得分与情感项得分，由患者根据自身情况及其严重程度打分，感觉项与情感项得分相加为最终PRI评分。VAS最高得分100分，代表患者可能想到的最严重疼痛，最低0分代表无痛，患者根据自身疼痛情况进行打分。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行数据分析。以组别、时间点为因素，采用重复测量方差分析方法分析术后疼痛随时间的变化。结果按AP表示组间差异、BP表示不同时间下的结果差异，这两个因素的相互作用以CP表示。正态分布计量资料以均数±标准差，采用Studentt检验，针对非正态分布数据的Mann-Whitney检验用于其他定量资料的分析。应用χ2检验评估比例差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组手术相关指标的比较 两组患者临床资料匹配良好，见表1。两组均未发生手术相关死亡病例。观察组手术时间长于对照组，估计失血量、首次排气时间、下床活动时间、进流质饮食时间、术后住院时间优于对照组。两组术后并发症发生率(18.14% vs. 19.29%)差异无统计学意义。见表2。病理结果显示，手术切缘均为阴性。两组肿瘤大小、分化程度、浸润深度、切除淋巴结数量、转移淋巴结数量及TNM分期差异无统计学意义，见表3。

2.2 两组化疗结局的比较 观察组与对照组接受辅助化疗的比例分别为80.2%与76.6%(P=0.183)。术后恢复差、费用高是患者拒绝辅助化疗的主要原因。观察组手术与开始辅助化疗的时间间隔为(35.62±14.36)d，对照组为(41.81±19.32)d，两组差异有统计学意义(P<0.001)。术后并发症、恢复缓慢是导致术后辅助化疗延迟的主要原因。

2.3 术后疼痛 观察组患者术后疼痛评分低于对照组。观察组PRI评分于术后第1天达峰值，然后逐渐下降；对照组于术后第3天达峰值(图1A)。观察组VAS评分存在相同的变化特点(图1B)，对照组于术后第5天、第7天疼痛有明显缓解，而观察组于术后第3～5天即有缓解。

2.4 围术期焦虑 入院时两组患者SAS评分[(35.1±4.7) vs. (34.3±5.1)，P=0.086]差异无统计学意义，表明两组患者术前有相似的轻度焦虑水平。两组患者术后第1天SAS评分均高于其他时点，两组间差异无统计学意义[(55.5±6.9) vs. (56.7±8.1)，P=0.069]。观察组术后第7天SAS评分明显降低，术后恢复期间焦虑程度较低。见图1C。

图1 两组患者围术期焦虑、疼痛评分结果 (**P<0.01 观察组vs.对照组)

表1 两组患者临床资料的比较

表2 两组患者手术相关指标的比较

续表2

3 讨 论

虽然LAD2G治疗进展期胃癌在技术上具有挑战性，但经验丰富的外科医生已将其应用至高度选择性的进展期胃癌。截至目前，LAD2G与OD2G治疗进展期胃癌的大多数比较数据仅限于回顾性研究[22]，具体证据仍有限。目前在中国(CLASS-01)、韩国(KLASS-02、COACT 1001)、日本(JLSSG 0901)有四项正在进行的多中心随机对照试验。CLASS-01与COACT 1001的结果显示，LAD2G与OD2G的并发症发生率、死亡率相当[23-24]。辅助化疗是进展期胃癌综合治疗中不可或缺的部分，而LAD2G对进展期胃癌患者术后接受辅助化疗的影响仍然有限。我们的研究为腹腔镜与开腹手术治疗进展期胃癌提供了更全面的分析。手术与化疗结果均作为首要结局进行调查，焦虑与疼痛评分作为次要结局进行评估。此外，手术同时涉及远端胃切除术与全胃切除术，而不是单独的远端胃切除术。

表3 两组患者病理结果的比较

续表3

本研究结果显示，LAD2G与OD2G治疗进展期胃癌，清扫淋巴结数量差异无统计学意义。LAD2G出血量少、下床活动早、肠功能恢复快、住院时间短，这与此前涉及进展期胃癌或早期胃癌患者的研究结论一致[6-7,22]。手术时间较长仍是腹腔镜手术治疗胃癌的主要缺点。本研究中，观察组并发症发生率为18.14%，与文献报道的6.4%～28.1%相近[25-30]。肺部感染、出血、吻合口漏是术后30 d的主要并发症。本研究中，两组并发症发生率差异无统计学意义。

由于D2胃切除术与辅助化疗的标准化均可预测进展期胃癌的远期疗效，因此我们还比较了LAD2G与OD2G的初步辅助化疗结果。尽管辅助化疗被推荐为术后必要治疗，但并不是所有的患者都能接受。本研究中两组辅助化疗接受率相当，分别为80.2%与76.6%，康复差、费用高是患者拒绝辅助化疗的主要原因。观察组患者倾向于较早开始辅助化疗，且有较多患者按照建议于术后30 d内接受辅助化疗。在一项回顾性研究中，Kaito等也报道了腹腔镜胃切除术后患者接受辅助化疗的时间间隔较开腹手术短。虽然进展期胃癌的最佳辅助化疗时机尚未完全阐明，但有研究表明术后6～8周内平缓过渡至辅助化疗可获得良好预后[31-33]。影响患者接受或延迟辅助化疗的因素是复杂的。本研究中，术后并发症、恢复缓慢是辅助化疗延迟的主要因素。观察组更快的术后恢复是更早开始辅助化疗潜在相关的有利因素，类似的结果在结肠癌与腹腔镜胰十二指肠切除术的研究中也有报道[14-15]，但也存在结论不一致的报道[34-35]。

本研究结果还显示了LAD2G在降低术后疼痛、焦虑水平方面的优势。此前对早期胃癌患者的研究也报道了类似结论[36-37]。较小的切口会减轻疼痛，疼痛轻、缓解快也利于术后康复。一般而言，术后疼痛会随时间的推移而减轻。由于术后疼痛更轻、功能康复更快，我们发现观察组术后焦虑水平明显降低，这是LAD2G的另一个优势。我们认为这是LAD2G另一个与辅助化疗结果较好相关的有利因素。

本研究亦存在局限性。首先，本项非随机前瞻性研究中，选择偏倚是无法完全避免的。此外，较大范围的胃癌分期可能引起潜在偏倚。然而，两组患者基线特征、病理分期匹配相对良好，大大降低了混杂变量的影响。其次，尽管患者出院前、术后随访中反复告知与强调了化疗的必要性与开始时间，但实际化疗开始时间还会因患者一些不可避免的主观因素产生偏倚。这部分的结论应谨慎应用。此外，本研究只比较了辅助化疗的短期结局，包括患者的接受度与辅助化疗开始的时间间隔。而不良结局、患者耐受性及与不依从、延迟辅助化疗开始时间相关的因素需要进一步研究。最后，本研究着眼于短期结局，还需进一步观察LAD2G的这些短期优势能否转化为长期效益。

本研究首次涵盖了LAD2G对化疗、术后疼痛及围手术期焦虑的影响，从而为进展期胃癌患者提供了LAD2G与OD2G更全面的比较。本研究表明经验丰富的医院采取LAD2G治疗进展期胃癌是可行的，术后患者辅助化疗开始较早，术后恢复及疼痛缓解较快，术后焦虑程度低。未来的随机对照试验需要阐明LAD2G对于进展期胃癌患者的长期肿瘤学疗效及生存效益。