子宫内膜癌患者超声造影定量指标与血清基质金属蛋白酶及VEGF表达关系

王会忠 高 远 刘佰慧 张白雪

青岛市西海岸新区人民医院(266400)

子宫内膜癌是常见恶性肿瘤，发生机制尚不完全明确[1-3]。基质金属蛋白酶2(MMP2)和MMP9在多种恶性肿瘤如子宫内膜癌的侵袭和转移中发挥重要作用[4]。血管内皮生长因子(VEGF)在促进肿瘤血管生成、生长、转移中发挥重要作用[5]。超声造影可评估多种恶性肿瘤患者血供[6]。而子宫内膜癌超声造影定量指标与患者MMP2、MMP9、VEGF的关系尚不完全清楚。基于此，本研究拟通过检测子宫内膜癌患者MMP2、MMP9、VEGF表达情况，探究与子宫内膜癌超声造影定量指标关系，为临床诊断及治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年4月-2020年6月在本院经病理确诊的子宫内膜癌患者为内膜癌组。纳入标准：①符合子宫内膜癌相关诊断标准[7]，并经病理学检查确诊；②在本院接受治疗；③无手术禁忌证；④临床资料完整。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②手术前接受过放化疗治疗；③伴有严重心脑血管疾病；④患有严重内分泌疾病。同期子宫肌瘤行手术切除的患者为对照组。研究经本院伦理委员会批准，样品采集均取得患者及家属知情同意。

1.2 主要试剂与仪器

MMP2、MMP9酶联免疫吸附试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司；VEGF酶联免疫吸附试剂盒购自于上海通蔚实业有限公司。彩色多普勒超声心动图仪(Sonos-1000，美国HP公司)；化学药品购自北京甘棠飞华生物科技有限公司。

1.3 研究方法

1.3.1样品采集及保存术中分别取研究对象子宫内膜癌组织及子宫肌瘤组织，迅速放入液氮中冷冻后-80℃保存待测。

1.3.2MMP2、MMP9、VEGF表达水平检测酶联免疫吸附法检测MMP2、MMP9、VEGF水平。

1.3.3超声造影定量指标检测患者排空膀胱取膀胱截石位，经阴道常规超声检查及彩色多普勒超声检查，明确病灶位置及其周围血流情况，选择清晰显示病灶的切面，静脉注射2.0 ml超声造影剂，记录病灶组织显影过程。将数据导出后利用QLAB软件计算感兴趣区域峰值强度(PI)、造影剂平均渡越时间(MTT)、达峰时间(TTP)。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料比较

内膜癌组60例，年龄39～62岁，体质指数(BMI)为21.3～23.9 kg/m2，子宫内膜厚度3.82～5.26 mm，绝经31例，病理分期Ⅰ期18例、Ⅱ期26例、Ⅲ期9例、Ⅳ期7例，淋巴结转移19例，肌层浸润≤1/2 25例、>1/2 35例。对照组60例，年龄37～63岁，BMI 21.4～23.7kg/m2，子宫内膜厚度3.75～5.33 mm，绝经18例。内膜癌组绝经比例大于对照组(P<0.05)，其他指标无差异。

2.2 超声造影定量指标比较

内膜癌组MTT、PI值均高于对照组，TTP值低于对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组超声造影定量指标比较

2.3 MMP2、MMP9、VEGF表达比较

内膜癌组MMP2、MMP9、VEGF表达水平均高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组病灶组织中各指标水平比较

2.4 内膜癌组MMP2、MMP9、VEGF表达与临床病理参数关系

内膜癌组不同年龄、BMI、子宫内膜厚度及是否绝经患者MMP2、MMP9、VEGF表达水平无差异(P>0.05)；病理分期Ⅲ～Ⅳ、有淋巴结转移、肌层浸润>1/2子宫内膜癌患者MMP2、MMP9、VEGF表达水平均高于病理分期Ⅰ～Ⅱ、无淋巴结转移、肌层浸润≤1/2的患者(P<0.05)。见表3。

表3 子宫内膜癌患者各指标与临床病理参数比较

2.5 超声造影定量指标与MMP2、MMP9、VEGF水平相关性

Pearson法分析结果显示，子宫内膜癌患者癌组织中MMP2、MMP9、VEGF表达水平与MTT呈正相关(P<0.05)，与TTP呈负相关，MMP9、VEGF表达水平与PI值呈正相关(P<0.05)，MMP2与PI值无相关性(P>0.05)。见表4。

表4 超声造影定量指标与各血清指标相关性分析

2.6 影响子宫内膜癌发生的危险因素

以子宫内膜癌是否发生为因变量(0=否，1=是)，MMP2、MMP9、VEGF表达水平及绝经为自变量，采用logistic回归分析。结果显示，MMP2、MMP9、VEGF高表达是影响子宫内膜癌发生的危险因素(P<0.05)。见表5。

表5 影响子宫内膜癌发生的危险因素分析

3 讨论

流行病学研究显示，中国子宫内膜癌发病率在20%～30%，对妇女生命健康造成很大危险[8-9]。目前对子宫内膜癌的病因及发病机制尚不完全清楚，深入研究寻找相关疾病标志物具有重要意义。

超声造影是临床新近发展的一种声学造影检查手段，通过造影剂测定患者散射回声及相关造影参数，反应病灶的血供情况，在多种疾病的诊断中具有重要价值[10]。有研究显示，超声造影在乳腺癌、甲状腺癌等恶性肿瘤血供的评估中发挥重要作用。回亚男等[11]研究发现，子宫内膜癌患者超声造影参数MTT、PI较子宫肌瘤患者高，TTP较子宫肌瘤患者低，且超声造影参数与患者凋亡蛋白表达相关，可通过超声造影参数判断患者凋亡蛋白表达情况。卢薇薇等[12]研究发现，子宫内膜癌患者超声造影参数MTT、Peak较子宫肌瘤患者高，TTP较子宫肌瘤患者低，该参数可为评估病情提供参考。本研究结果显示，子宫内膜癌组MTT、PI值均高于对照组，TTP值低于对照组，提示子宫内膜癌患者病灶血供丰富，血管阻力减小，血流量增大，表现出TTP更短，PI增大。

MMP2和MMP9是重要的蛋白水解酶，在多种癌细胞的侵袭和转移中能够酶解细胞间的基质成分，还能降解基底膜中的IV型胶原[13]。刘朝红等[14]研究发现，MMP2在食管癌患者中表达水平升高，且表达水平与分化程度、临床分期等病理参数相关。李少儒等[15]研究发现，干扰子宫内膜癌患者组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)表达，可降低子宫内膜癌患者MMP2、MMP9水平，进而抑制子宫内膜癌细胞的迁移和侵袭。VEGF是一种促进新生血管生成的因子，在肿瘤的生长转移和预后评估中发挥重要作用[16]。陈红敏等[17]研究发现，VEGF在子宫内膜癌患者血清水平升高，有一定诊断价值。本研究结果显示，内膜癌组癌组织中MMP2、MMP9、VEGF水平均高于对照组，且病理分期Ⅲ～Ⅳ、有淋巴结转移、肌层浸润>1/2子宫内膜癌患者MMP2、MMP9、VEGF表达水平更高，提示MMP2、MMP9、VEGF异常升高可能参与了子宫内膜癌的发生发展进程。进一步分析显示，子宫内膜癌患者MMP2、MMP9、VEGF表达水平与MTT呈正相关、与TTP呈负相关，MMP9、VEGF表达水平与PI值呈正相关，MMP2与PI值无明显相关性，提示患者MMP2、MMP9、VEGF可能通过某种机制调控子宫内膜癌患者的超声造影定量指标。回归分析显示，MMP2、MMP9、VEGF高表达是影响子宫内膜癌发生的危险因素，提示检测该3项指标可为疾病评估提供更充分的临床依据。

综上所述，子宫内膜癌患者癌组织中MMP2、MMP9、VEGF水平升高，且与超声造影定量指标密切相关，提示超声造影定量指标能够反映患者癌组织中MMP2、MMP9、VEGF水平，可为评估子宫内膜癌患者病情提供一定参考。但子宫内膜癌受多因素影响，寻找更多影响子宫内膜癌病情的因素可为临床诊断提供更准确依据。