牙周病和心肌梗死发生风险相关性队列研究的Meta分析

秦小茹 刘梦圆

山西医科大学汾阳学院临床医学系 汾阳032200

心血管疾病是目前导致人类死亡的主要原因之一[1]。心肌梗死（myocardial infarction，MI）是后果严重且常见的心血管疾病，致死率、致残率均较高，对人类健康和医疗支出存在重要影响。2016年，中国心血管疾病住院患者总费用中，因急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）导致的费用支出达190.85亿元，占当年AMI、颅内出血、脑梗死三大心脑血管疾病住院总费用的18.24%[2]。由此可见，探讨MI的危险因素以降低其发生率具有重要的现实意义。此外，传统的危险因素，如血清低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、吸烟、高血压、糖尿病等尚不能解释该疾病的所有临床和流行病学特征[3]，因此探讨MI的非传统危险因素更具有现实意义。

1989年Mattila等[3]发现，包括牙周病（periodontal disease）在内的口腔健康与MI发生风险相关。此后“牙周病患者是否易于罹患MI”这一问题开始引起学者的关注[3]。大量研究[4-12]从流行病学、发病机制、牙周健康干预等多个方面展开，但迄今这一问题仍未得以完全解决。队列研究在探讨因果关系时能够提供较充分的证据，但牙周病与MI相关性研究中队列研究的Meta分析尚少有研究[1,13-14]。本研究在既往研究的基础上，筛选已发表的牙周病与MI相关的队列研究，采用Meta分析的方法，探讨二者的相关性，旨在为牙周病与MI的相关性提供依据。

1 材料和方法

1.1 文献检索策略

于2020年9月采用计算机检索PubMed、Embase、Cochrane library、CNKI、万方、维普和中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine disc，CBMdisc）等国内外数据库，语言限于中文和英文。英文检索词：①periodontitis OR periodontitides OR pericementitis OR pericementitides；②periodontal diseases OR disease,periodontal OR diseases,periodontal OR periodontal disease OR paradontosis OR parodontoses OR pyorrhea alveolaris；③myocardial infarction OR infarction,myocardial OR infarctions,myocardial OR myocardial infarctions OR cardiovascular stroke OR cardiovascular strokes OR stroke,cardiovascular OR strokes,cardiovascular OR myocardial infarct OR infarct,myocardial OR infarcts,myocardial OR myocardial infarcts OR heart attack OR heart attacks。以PubMed为例，检索策略为：（①OR②）AND③。中文检索词：牙周病、牙周炎、心肌梗死、急性冠脉综合征。检索策略为：（“牙周病”或“牙周炎”）和（“心肌梗死”或“急性冠脉综合征”）。检索时限均为建库至2020年8月31日。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：1）研究类型为队列研究；2）研究对象为普通人群；3）暴露因素为牙周病；4）结局指标为MI发生率；5）提供的数据有效或可通过计算获得；6）牙周病入选标准符合以下3点，①文献中明确提出入选对象为牙周病；②符合国际疾病分类标准（international classification of disease，ICD）-8、ICD-9或ICD-10编码的要求；③根据牙周病的诊断指标或替代指标纳入研究对象。排除标准：1）非中、英文文献；2）研究涉及重复数据或所提供的数据不完善；3）研究未提供比值比（odds ratio，OR）、危险比（risk ratio，RR）、风险比（hazard ratio，HR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）数据，且无法通过文中提供的数据换算出来；4）全文不可获取；5）重复发表的文献或涉及同一人群的研究而信息相对不全面；6）动物实验或体外实验；7）述评、信函、病例报告或意见。

1.3 数据提取和质量评估

由2位研究人员独立筛选文献并提取资料，将文献进行交叉核对，如遇分歧则由第三方裁定。资料提取的主要信息包括：第一作者，出版年，研究人群所在国家，研究对象的数量、年龄、性别、牙周病参数、随访时间，调整后的效应值（包括OR、RR和HR）及95%CI、P值和混杂因素。因为不同研究采用的牙周病测量指标不一致，若研究中明确指出某一或几项指标时，则以这些指标作为测量指标；若研究中未明确指出某项指标，仅报告牙周病的确定来自医疗机构的诊断或个人问卷调查结果，则认为测量指标为文中未报告。在MI的诊断指标选择方面比较一致，初发和复发MI均被纳入研究。

偏移风险评估：独立采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[15-16]对纳入研究进行偏倚风险评价。NOS包括8个项目（暴露队列的代表性、非暴露队列的选择、暴露的确定、研究开始时未出现结局事件、基于设计或分析所得的队列可比性、结局事件评估、随访时间是否充足、随访队列是否充足），共9分。NOS评分为1~3、4~6、7~9分时，分别表示低、中、高质量。若遇分歧，则双方讨论解决；若无法解决，则由第三方裁定。

1.4 统计学方法

在观察性研究中，对于小概率事件可认为OR近似于RR；对于因涉及生存资料而报告HR的队列研究，HR近似于RR。整理校正后效应值（OR/RR/HR）及其95%CI，计算校正后效应值的自然对数和标准误（standard error，SE）[17-18]。

本研究使用Review Manager 5.3统计软件进行分析。通过Q检验和I2检验评价各效应值之间的异质性，若P>0.1且I2<50%，表明各研究间存在的异质性在可接受范围之内，采用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.1或I2≥50%，表明各研究间异质性较大，使用随机效应模型进行Meta分析，并进行亚组分析探讨异质性来源，以P<0.05为差异有统计学意义，同时采用敏感性分析对异质性来源进行分析。

2 结果

2.1 筛选研究过程及纳入研究特征

初次检索到1 210篇文章，其中PubMed 355篇，Embase 764篇，Cochrane library 36篇，CNKI 8篇，万方14篇，维普1篇，CBMdisc 32篇。在对标题和摘要进行评估后，选择61篇进一步阅读全文进行审查，排除53篇文献，其中5篇文献不相关，3篇没有OR/RR值，2篇为Meta分析或综述，40篇为病例对照或横断面研究，2篇没有明显的MI终点，1篇没有明确的牙周病暴露。最后共纳入8篇队列研究[4-11]，涉及207 922名参与者，文献的筛选流程及结果见图1。

本研究共纳入8篇队列研究，基本特征见表1和表2。所有研究发表于1996—2017年，研究人群的年龄为25~84岁，随访时间为5~33年。1篇文献报道了牙周病和MI之间的OR值[7]，3篇文献给出HR[6,8-9]，4篇文献给出RR值[4-5,10-11]。所有研究均对潜在的混杂因素进行调整。4项研究表明牙周病与MI发生不相关[4-7]，4项研究表明牙周病与MI发生相关[8-11]。牙周测量指标在不同的研究中存在差异，1项研究[6]为临床附着丧失（clinical attachment loss，CAL），2项研究[9,11]为其他指标，5项研究[4-5,7-8,10]文中未报告。偏倚风险评估结果（表2）显示：全部文献的质量较高，5篇文章质量中等[4-5,7-8,11]，3篇文章质量高[6,9-10]。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 Search strategy and results

2.2 纳入研究的合并RR

由表1可知，MI发生率很低，因此本Meta分析中，将OR和HR值看作RR进行合并，其结果见图2。由图2可知，牙周病与MI发生风险有统计学意义（RR=1.21，95%CI为1.05~1.40，P=0.008）；各研究间存在严重的统计学异质性（χ2=33.71，P<0.000 1，I2=79%），故采用随机效应模型进行Meta分析。

2.3 亚组分析

按照性别、测量指标、效应值和研究质量进行亚组分析，结果见表3。

2.3.1 性别亚组分析结果 牙周病与MI发生风险在男性亚组无统计学意义（RR=1.05，95%CI为0.89~1.24，P=0.580）；在女性亚组则有统计学意义（RR=1.39，95%CI为1.17~1.65，P=0.000 2）。

2.3.2 测量指标亚组分析结果 牙周病与MI发生风险在报告CAL亚组和其他亚组均无统计学意义（P>0.05），在未报告组则具有统计学意义（P=0.03）。

2.3.3 效应值亚组分析结果 牙周病与MI发生风险在RR和OR亚组均无统计学意义（P>0.05），在HR亚组则有统计学意义（P<0.000 1）。

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of included studies

表2 纳入研究的NOS评分Tab 2 Results of NOS of included studies

图2 牙周病与MI发生风险相关性的森林图Fig 2 Forest plot of the overall analysis of the association between periodontal disease and MI

表3 牙周病与MI发生风险相关性的亚组分析Tab 3 Subgroup analysis of the relationship between periodontal disease and the risk of MI

2.3.4 研究质量亚组分析结果 牙周病与MI发生风险在中等质量亚组无统计学意义（P>0.05），在高质量亚组则有统计学意义（P=0.04）

2.4 敏感性分析

采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析，结果无实质性改变，表明本研究Meta分析结果的稳健性良好（表4）。

表4 牙周病与MI发生风险相关性的敏感性分析（逐一剔除研究）Tab 4 Sensitivity analysis of the overall analysis of the association between PD and MI(one by one exclusion study)

2.5 发表偏倚

本研究纳入研究不足10个，未绘制漏斗图。

3 讨论

全球范围内，牙周病的患病率高达45%~50%，是最常见疾病之一[19-20]。牙周病与MI都属于危害较大的非传染性疾病，二者的相关性是目前关注的热点[20-21]。本研究表明：牙周病和MI发生风险具有相关性，尤其在女性，这与目前已报道的病例对照或观察性研究的Meta分析结论一致[1,14]，为阐明牙周病与MI的相关性提供了新的证据支持。

本文共纳入8项队列研究，研究人数共计纳入207 922人。基于随机效应模型的Meta分析结果显示：牙周病和MI发生具有相关性；由于异质性大，所以进行亚组分析，分组后性别亚组和效应值亚组异质性不存在，提示其可能为异质性来源，但测量指标亚组和研究质量亚组异质性仍存在，笔者分析存在异质性的原因可能在于：1）8个研究中有6个研究是基于数据库的回顾性队列研究[4-5,7-10]，漫长的随访期中对混杂因素的控制难以一致；2）由于牙周病与MI存在着许多共同的危险因子，各研究中混杂因素的调整不一致也是引起异质性的原因之一。

性别亚组分析显示，牙周病与MI发生风险在男性亚组无相关性，而在女性亚组则有相关性，这与Andriankaja等[19]的报道一致。可能的解释是，与其他危险因素相比，糖尿病、LDL-C、甘油三酯（triglyceride，TG）或代谢综合征等危险因素单独或合并出现，女性的易患性高于男性[21-23]。另外有研究[24]报道，炎症会增加患者尤其女性患者心血管病的发生风险。

根据牙周病测量指标进行亚组分析，结果显示：CAL亚组、其他亚组、文中未报告亚组的结果并不一致，前两组无相关性，而文中未报告组显示有相关性，这提示测量指标的差异可能影响研究结果。鉴于牙周病一词目前内涵广且分型多，期待更多关于牙周病与MI发生风险相关性的队列研究。

根据效应值进行亚组分析的研究中，OR及RR亚组的结论为两者不存在相关性，而HR亚组的结论为存在相关性。尽管发生率低的队列研究HR可以认为接近于RR，但本研究中亚组间的结果仍存在差异，说明选择统计方法方面的偏倚导致了研究结果的差异。由此可见，选择统计方法可能也是一个潜在的混杂因素。

研究质量亚组分析中，NOS评分中等亚组牙周病与MI发生无相关性，而NOS评分较高亚组则有相关性。该结果提示：研究质量的偏倚可能影响研究结果，研究对象的代表性和一致性、对照的选择、暴露的确定、随访率等对研究结果均可能具有影响，因此期待更高质量的队列研究成果发表。

本研究进行的亚组分析显示：性别、测量指标、效应值、研究质量可能是研究的混杂因素，排除这些混杂因素后牙周病与MI发生仍存在相关性，但其具体机制尚无定论。随着20世纪90年代出现的动脉粥样硬化炎症假说兴起[25]，研究者在冠状动脉粥样硬化斑块中检测到牙周致病菌等证据出现[26-28]，炎症在牙周病与MI相关性中的作用引起人们的关注[27-28]。

Schenkein等[29]报道：牙周病会引起C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等全身性急性期反应物和炎症介质的释放，导致血管内皮功能障碍、血小板聚集和血栓栓塞事件。Teeuw等[30]汇总了25项关于牙周病治疗的研究，结果证实：牙周治疗和干预可以改善动脉粥样硬化的程度；还有一些研究[31-32]表明：牙周干预可以降低心血管事件的发生。

总之，低水平炎症状态可能是牙周病与MI联系的关键，MI与全身性低级别炎症相关早已为人所知[33-34]。牙周病可通过炎症介质或细菌入血引起炎症，从而诱发MI。具体而言，牙周病引发MI的机制可能为以下3点[20]。1）细菌感染：牙周病的常见致病菌如牙龈卟啉单胞菌等可以促进动脉粥样硬化[24]。2）炎症反应：牙周病可引起局部或全身炎症反应，包括CRP升高、内皮细胞功能障碍、白细胞聚集、血小板活化等，进而可诱发MI。3）血脂紊乱：许多研究[35]已经观察到，牙周病患者中普遍存在血脂紊乱现象，如总胆固醇（total cholesterol，TC）、TG、LDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇、氧化低密度脂蛋白胆固醇、磷脂酶A2水平升高，同时高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平降低。上述证据可以阐述牙周病增加MI风险的机制，但具体机制仍有待深入研究。

本研究对牙周病和MI相关性的队列研究进行Meta分析，样本量大，为明确两者的相关性提供了新的证据支持。尽管如此，本研究显示的牙周病与MI发生的因果关系的证据质量仍不高，原因可能在于：1）反映相关性的统计值较低；2）入选的高质量文献仅3篇；3）前瞻性队列研究仅2篇[6,11]；4）本研究未纳入干预牙周病方面的文献。

本研究还存在一定的局限性：1）由于本研究纳入的研究数目较少，且研究语种仅为英语及中文，因此发表偏倚难以避免；2）研究人群的选择存在差异，测量指标存在差异，效应值选取不同，研究质量不同，校正因素不同，随访时间不同等多种因素造成纳入研究间的异质性较大；3）分亚组后部分亚组仍存在异质性，由于文献数量少，未进一步分析异质性原因。

本研究结果表明：牙周病与MI发生具有相关性，在女性人群尤其明显。该结果进一步提示：牙周病可能是心血管疾病非传统的危险因子，保持牙周健康或许是预防MI发生的有效措施。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。