咀嚼肌肌腱-腱膜增生症的研究进展

2021-03-28何宗涵孟娟红

国际口腔医学杂志 2021年2期

何宗涵孟娟红

北京大学口腔医学院·口腔医院口腔颌面外科口腔数字化医疗技术和材料国家工程实验室

口腔数字医学北京市重点实验室北京100081

本文介绍一种以张口受限和方面型为特征的名为咀嚼肌肌腱-腱膜增生症（masticatory muscle tendon-aponeurosis hyperplasia，MMTAH）的疾病，从其命名、诊断、治疗、发病机制以及流行病学等方面，对近20年的相关文献进行综述。

1 MMTAH命名

2000年，2个来自日本的独立科研团队相继报告了类似病例：Inoue等[1]描述了1例以下颌运动受限为主诉的26岁女性患者，诊断为双侧咬肌腱膜增生引起的张口受限；同年，Murakami等[2]报告了10例伴有方形下颌骨以及喙突、下颌角增生的慢性重度下颌运动受限的病例，他们对所有病例均实施了喙突切除或切断术，选择性地实施了下颌角切除术。2005年，MMTAH在日本口颌面外科学会的会议上被公认为一种新的疾病；2008年，在日本颞下颌关节学会的会议中被正式命名；2009年，Yoda等[3]发表了采取手术方法治疗10例MMTAH的患者的长期随访观察病例报告，以此为标志，MMTAH的名称出现在国际出版物上。

随后，除日本以外的国家也相继报告了MMTAH病例。2014年，瑞士的Worni等报告了1例MMTAH病例；2015年，Lehman等[4]报告了4例诊断不明的张口受限病例，施行诊断性喙突切除术后预后良好，他们认为4例患者均可诊断为MMTAH。

2 诊断

2.1 临床表现

MMTAH是双侧咀嚼肌肌腱及腱膜增生引起的疾病，因此张口受限是最常见的表现之一。张口受限的症状通常从青春期开始，进展缓慢，患者少有不适主诉，因此一般难以发现。有些患者是在进行口腔操作时才被发现和诊断的[5]。

患者通常具有典型的方面型特征[2]。X线头颅侧位片显示下颌平面角小、平面较平。根据平面角和下颌平面角可将MMTAH分为3型，当平面及下颌平面都减小时分为1型，只有下颌平面角减小时为2型，平面和下颌平面都正常的为3型[5]。

由于咀嚼肌增生的肌腱及腱膜的牵拉，患者的下颌角及喙突可能增厚及增宽，但并不会对开口过程造成阻碍。另外，当进行临床口内扪诊时，通常在最大张口位可扪及咬肌前边缘增生，有硬结样结构。根据增生的咀嚼肌类型还可将疾病分为咬肌型和颞肌型，前者由于咬肌的增生更明显，牵张力大，故下颌平面角更小，方面型的特征更明显；后者颞肌增生强于咬肌，以上特征较弱[3]。

2.2 影像学表现

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是MMTAH最常用的影像学检查方法。在MRI图像上可以见到增生的咬肌及颞肌影像，提示咬肌及颞肌的肌腱及腱膜增厚。在行术中切断肌肉纤维时常会发出特殊的响声。此外，拍摄曲面体层片时，可见双侧下颌角增生呈方型以及双侧喙突伸长等表现[6]。

2.3 组织病理学表现

光镜下，肌腱及腱膜组织未见明显结构异常，受累肌腱及腱膜发生了增生性改变，无炎症及转化表现[5,7]，而在电镜下，可在组织内观察到钙化结节。

进一步进行能量分散X线微量分析以鉴定元素的分布，可以证明咀嚼肌腱-腱膜增生在肌腱组织中表现出异位钙化。

2.4 诊断标准

根据以上的临床表现及影像学表现，MMTAH的诊断包括以下4个方面：1）患者具有从青春期起病的张口受限病史，但下颌其他方向的运动不受限；2）患者在最大张口位时进行口内扪诊可在咬肌前边缘扪及“硬结样结构”；3）患者具有方型下颌角（或称方面型）；4）MRI可见咬肌及颞肌增生的影像学表现。

3 鉴别诊断

MMTAH在临床上较为少见，通常需要排除其他常见疾病的可能性以明确诊断。颞下颌关节疾病临床上开口受限较常见，二者较易混淆。颞下颌关节紊乱病的病史可长可短，过度张口、咬硬物、寒冷刺激、劳累、精神因素等可诱发，单双侧均可发病。临床检查时除张口受限外，还可表现为张口疼痛、开口型偏斜、侧方运动及前伸运动受限以及关节弹响杂音等，结合相应的颞下颌关节影像学辅助检查可鉴别。

除颞下颌关节疾病外，MMTAH在临床上也需要与咀嚼肌来源的疾病相鉴别，如肌挛缩、肌肥大、肌痉挛、口面部运动障碍及口腔颌面部肌张力障碍等。肌挛缩是因肌腱、韧带或肌纤维纤维化而引起的肌肉缩短，在过度牵拉肌肉时会感到疼痛，患者常有放射治疗史、外伤或感染史。单发或多发的咀嚼肌肥大者，患者往往有一个或多个咀嚼肌增大的表现，通常无疼痛，可继发于过度使用和慢性肌肉紧张，有些病例是家族遗传的。有时MMTAH需要与咀嚼肌痉挛引起的张口受限相鉴别。这种疾病常表现为功能和副功能活动时，肌肉疼痛立即发作，下颌运动突然受限，可伴有急性错畸形。不同于MMTAH的慢性进展过程，肌痉挛症状的觉察更早、更快，肌电图检查有助于诊断。口面部运动障碍以及口腔颌面部肌张力障碍的患者一般都较为高龄，有神经系统病史或精神病用药史。前者表现为面部、嘴唇、舌头或下颌不自主的、类舞蹈样运动，后者主要表现为慢性而持续不断的肌肉疼痛[8]。另外，咀嚼肌区的良、恶性肿瘤以及转移瘤除了会引起张口受限的症状之外，还会伴发肿胀、痉挛、功能性疼痛、感觉异常等。虽然咀嚼肌区肿瘤较为少见，当怀疑时，需做影像检查及活检。

颌面部的感染和创伤也是引起张口受限的重要因素。感染多为冠周炎或间隙感染，有典型的红、肿、热、痛等炎性反应表现。创伤引起的张口受限如髁突骨折、下颌角骨折及颞下颌关节强直等通常存在明确的创伤史。MMTAH则病史长，一般主诉没有明确的外伤史，进行影像学等辅助检查有助于鉴别。

由于方脸面型是MMTAH患者较为典型的外在特征之一，临床中可能与单纯的下颌角肥大畸形甚至非病理意义的直角方脸面型相混淆。下颌角肥大是一种先天或后天发育上面部轮廓的美学缺陷，表现为颜面的方形或向下突出的外观，甚至使面部轮廓显示上小下大的形态。主要根据影像学方法诊断。在周智等[9]针对汉族人下颌角相关测量的研究中，提出汉族成年男女面中宽与下颌宽之比稳定在1.3左右，小于1.3即可以作为诊断下颌角肥大的标准之一。而直角方脸面型作为一种面部特征，也不伴随MMTAH特有的慢性发展的张口受限等一系列临床表现。

另外，有些MMTAH患者喙突增厚，在诊断时需要与喙突过长相鉴别。喙突过长可以引起开口困难[10]。有学者[11]提出可通过影像学方法比较喙突与髁突的长度，当比值大于1.1，诊断为喙突过长，同时还应检查喙突与颧骨在下颌运动的过程中是否有接触而形成阻挡。MMTAH患者张口受限的原因并非喙突的阻挡，以排除喙突过长的诊断。

4 治疗及预后

目前，尚未有针对MMTAH的治疗指南，临床上该疾病主要是采取手术治疗配合开口训练的方式。

4.1 非手术治疗

非手术治疗即单纯张口训练。Yoshida等[6]报告1例MMTAH采用手术治疗的病例，在手术之前先采取了非手术治疗的方法，嘱患者进行了9个月的下颌运动训练，之后张口度仍无明显好转而采取了手术治疗；Hayashi等[12]通过比较28例诊断为MMTAH患者的预后，接受手术与未接受手术者相比，他们认为单纯非手术治疗的效果不明显。

值得注意的是，由于MMTAH引起的开口受限症状是渐进性加重的，当张口受限的程度不太严重时，患者不一定会选择手术治疗。而当症状进展或出现生活事件对张口度提出要求时（如需要口腔科治疗时），患者才会寻求更进一步的治疗[6]。

4.2 手术治疗

当患者诊断为MMTAH且有明确意愿行手术治疗时，临床医生会采取手术治疗。手术一般实施双侧。手术在全身麻醉下进行，Yamamoto等[13]认为，MMTAH患者的张口受限并不能随着使用肌松剂而改善，故在术前麻醉建立气道时建议采取可视化设备进行气管插管。

4.2.1 咬肌腱膜切除术（aponeurectomy of masseter muscle）为了去除咬肌增生的腱膜，可行咬肌前部腱膜切除术。手术采取口内切口、下颌升支矢状劈开入路，暴露咬肌可见腱膜呈银白色外观。将腱膜从肌肉组织上剥离，并用组织剪或电刀将其完整切除。Sato等[5]认为，术中张口度应达到约45 mm，而口腔内置引流可有效减少术后肿胀并顺利进行张口训练。

4.2.2 喙突切除术或切断术（coronoidectomy or coronoidotomy）Nakaoka等[14]使用了四维肌肉模型，通过比较患者与对照组的咬肌和颞肌在最大张口时的伸长率，得出限制患者张口的主要原因在于颞肌而非咬肌。对所有患者施行双侧喙突切除术，术后1年随访，张口度明显增大。

4.2.3 下颌角切除术（mandibular anglectomy）下颌角切除术或咬肌切开术可暂时改善张口受限[15]，但长期效果不明确。Murakami等[2]认为，下颌角切除术对于解除翼内肌和咬肌的过度张力有效，而Sato等[5]认为，下颌角切除术对解除张力意义不大，但仍可出于美观考虑行此手术。Yoshida等[15]也在1例病理报告中提及下颌角切除术，他们提出下颌角切除术会导致咬肌和翼内肌废用性萎缩。

4.3 术后开口训练

为了获得更好的远期疗效，术后应立即口服非甾体抗炎药物并及时进行开口训练。术后第5天开始进行开口训练。使用张口器达到可以忍受的最大张口度，坚持30 s，每日至少3次。在开口训练过程中，还应注意关注关节及咬合情况[16]。Yoshida等[6]报告的1例MMTAH患者，术后开口训练时出现关节积液导致了严重的错畸形，通过MRI检查才及时发现。该病例提示，对于术后出现异常体征或症状者，MRI检查是必要的。术后6个月内的张口训练对远期疗效尤为重要[16]。

4.4 预后

手术配合术后功能训练的治疗方法预后较好。由Murakami等[2]在2000年进行的研究中，大多数患者报告在手术治疗后下颌功能得到改善，并且患者的主观评估显示平均满意度为74.6%。1年的随访期中，张口度从25.6 mm增加到术后36.6 mm；Yoda等[3]在2009年发表的针对2000—2005年接受手术的10例患者的长期随访报告中，平均随访时间为4年，所有患者的总体满意度为优秀或良好；Hayashi等[12]对比了手术组与非手术组随访2年后的预后，手术组的平均张口增加为20.2 mm，非手术组的为2.4 mm，随访2年获得满意的结果，而术后最初6个月的持续张口训练是获得良好疗效的关键因素。

5 病因及发病机制

目前，MMTAH的病因及发病机制尚不明确，关于疾病的分子机制研究较少，涉及部分蛋白组学和机械力学研究。

2012年，Sato等[17]将MMTAH患者与面部畸形患者颞肌肌肉及肌腱组织的提取物进行了对比，结果发现：主要在骨骼肌中表达的肌球蛋白调节轻链（myosin light chain，MYL）2和MYL3在MMTAH中下调，分析是富含血管的肌肉组织减少以及肌腱组织的增加所致。同时，在肌腱中表达的非纤原性胶原蛋白α-1链［collagen alpha-1（Ⅵ）chain，COL6A1］表达上调，也和MMTAH病理状态有关。

2014年，Nakamoto等[18]进一步就此问题有了新进展。他们发现：MMTAH患者组织中的纤维蛋白原片段D（fibrinogen fragment D）和β-晶状蛋白A4（beta-crystallin A4，CRYBA4）上调，MYL4下调。纤维蛋白原片段D导致纤维蛋白原在MMTAH患者的肌腱组织中强烈表达，其积累促进纤维化过程。β-晶状体球蛋白在应激状态下于视网膜细胞发挥功能，有研究表明在其他系统如骨骼肌中也有分布，提示其可能在MMTAH发展过程中应激反应或病理状态下的肌腱组织中发挥作用。MYL4指导肌球蛋白Ⅱ（myosinⅡ）的装配，后者介导胶原蛋白的排列，稳定其结构，也与细胞内外物质交换有关。MYL4下调导致肌腱胶原纤维异常，以及收缩能力和机械性能的下降，可能与MMTAH的病理状态有关。

2019年，Hayashi等[19]将周期性拉伸力施加于肌腱细胞，诱导核心蛋白聚糖（decorin，Dcn）基因表达明显上调。Dcn在MMTAH的肌腱中上调，推测MMTAH的肌腱处于周期性拉伸条件下。由此推断，MMTAH的起病或与口腔副功能习惯如紧咬牙、夜磨牙习惯相关。

此外，由于MMTAH患者中女性较为多见，可以推测雌激素与MMTAH的进展可能有关。Hayashi等[20]提出，生理浓度的雌激素可以促进肌腱细胞的成熟、分化，诱导肌腱细胞表达胶原。尽管如此，并非所有女性都患有MMTAH，这表明其发病有其他因素的参与。

基于以上的研究结果可以初步推断，MMTAH可能是一种由外界因素与内在遗传因素共同作用的多因素疾病，其具体的发病机制有待进一步研究。