Ehlers-Danlos综合征的口腔颌面部表现

刘帅王宁祥林良缘吴娟

1.南京大学医学院附属口腔医院·南京市口腔医院牙周病科 南京210008；

2.南京市溧水区中医院口腔科 南京211200；

3.南京市中医院·南京中医药大学附属医院口腔科 南京210001；

4.南京医科大学附属儿童医院口腔科 南京210029

Ehlers-Danlos综合征（Ehlers-Danlos syndrome，EDS）是一组临床上较为罕见的结缔组织疾病，具有遗传异质性，表现为广泛的不同程度的皮肤、韧带、血管和内部器官结缔组织脆性增加，主要的临床特征包括皮肤脆弱，易擦伤，皮肤延展性过度和关节活动过度[1]。2017年，国际EDS联盟出版了新的EDS分类方法，根据遗传模式和分子基础将EDS分为13型，包括经典型、血管型、关节松弛型、皮肤脆裂型、心脏瓣膜型、脊柱后侧凸型、类似经典型、肌病型、脊柱发育不良型、肌肉挛缩型、牙周型、角膜脆弱综合征型以及超移动型[2]。研究认为，多个EDS亚型的致病基因均与胶原结构、细胞外基质改变相关，而这些改变可能会影响到口腔颌面部软组组包括牙龈、口腔黏膜、系带等以及硬组织如牙齿、牙槽骨以及颞下颌关节（temporomandibular joint，TMJ），从而影响口腔颌面部的正常生理功能，降低患者的生活质量[3-5]。文献检索发现几乎所有EDS亚型都有口腔颌面部的改变，但这些改变常因为临床医生经验的不足而不被正确认识。本文将对EDS的口腔颌面部表现进行综述，以明确EDS各型的口腔颌面部表型，为临床医生提供参考。

1 常见EDS亚型的口腔颌面部表现

目前，由于EDS亚型的发病率较低或缺乏流行病学数据，EDS的口腔颌面部异常表现多见于散在临床病例的描述性报道中，笔者分析了大量EDS亚型病例的临床数据，发现常见EDS亚型包括经典型EDS、血管型EDS以及超移动型EDS在皮肤伸展、关节活动度的临床表现上具有一定的相似性，但又有些许的差异。血管型EDS在血管、内脏等器官上的病变更为突出，而超移动型EDS的皮肤症状较其他两种类型EDS更轻微[2]。常见EDS亚型的口腔颌面部的临床表现包括在唇舌系带、牙龈、颞下颌关节以及牙根、髓腔等结构上的改变也具有一定的相似性。

经典型EDS（classic EDS，cEDS）属于常染色体显性遗传病。目前，一般认为90%的cEDS是由COL5A1和COL5A2杂合突变导致的，突变导致其编码的Ⅴ型胶原数量减少而造成Ⅴ型胶原功能紊乱。cEDS特征性的临床表现包括皮肤伸展过度，伤口愈合不良和关节活动过度[6]。De Felice等[7]利用高分辨图像摄影技术分析了4名cEDS患者的口腔前庭黏膜的微血管网状结构，发现与健康对照组相比，cEDS患者的口腔黏膜微血管网状结构更为复杂，且患者均有Gorlin征和舌系带缺如。De Coster等[8]分析了9名cEDS患者的口腔情况，结果发现所有的患者均患有颞下颌关节紊乱病（temporomandibular joint disorder，TMD）、反复的关节脱位、患者的牙齿数量无异常，影像学显示cEDS患者均有根管形态异常，其中7名患者有髓石。Perrinaud等[9]报道了1例30岁女性cEDS患者下唇系带和舌系带均缺如。

血管型EDS（vascular EDS，vEDS）是EDS亚型中最严重的亚型，属于常染色体显性遗传病，由编码Ⅲ型前胶原的COL3A1基因杂合突变导致，其编码的Ⅲ型前胶原最终合成Ⅲ型胶原蛋白，Ⅲ型胶原蛋白是许多组织细胞外基质的主要成分，尤其大量分布在皮肤、血管和内脏中空器官等。vEDS常发生急性死亡事件，主要的临床表现包括皮肤薄而透明，皮肤易擦伤，无先兆的动脉破裂，肠穿孔以及妊娠后的子宫破裂。20%的vEDS患者在20岁之前出现临床症状，80%患者则在40岁之前出现明显的并发症，90%的vEDS患者死于不可预料的血管和内脏破裂，平均生存年龄为45~50岁[10]。vEDS患者往往具有特征性面容：脸消瘦、眼球突出、眶周色素沉着、双颊凹陷、鼻子细长、薄嘴唇、耳垂缺失。Machet等[11]观察了20名vEDS患者，发现13名患者有舌系带或下唇系带缺如。Ferré等[12]将17名vEDS患者与年龄性别相匹配的46名志愿者进行对照研究，发现16名vEDS患者的牙龈均为薄龈生物型，牙龈脆弱，可出现自发性出血，14名vEDS患者有TMD，其中一半患者主要表现为TMJ区的疼痛，X线检查12名vEDS患者出现髓腔体积减小，8名vEDS患者磨牙牙根融合，11名vEDS患者的下颌牙根较长，但在De Coster等[8]的研究中并没有观察到vEDS患者牙体结构改变。Colebatch等[13]报道了1例25岁的男性vEDS患者反复出现口腔黏膜出血性大疱，且愈合较慢。

超移动型EDS（hypermobile EDS，hEDS）患者多数为常染色体显性遗传病，但在某些家庭中也可以看到其他遗传方式，具有遗传异质性，是目前唯一尚未找到致病基因的EDS亚型。hEDS主要的临床表现包括广泛的关节伸展过度，其他临床表现还包括慢性关节疼痛、疲劳、焦虑、自主神经异常，不同于cEDS和vEDS，hEDS的皮肤症状比较轻微[14]。多项研究证实hEDS患者的TMJ运动过度会导致TMD。De Coster等[8]分析了16名hEDS患者的TMJ，发现所有的hEDS患者均存在TMD，反复的关节脱位；Jerjes等[15]对18名hEDS患者进行回顾性研究，2/3的患者存在TMD，所有患者都有TMJ疼痛病史，1/3患者出现关节弹响或锁颌，1名患者有夜磨牙症，2名患者TMJ捻发音；Diep等[16]对14名hEDS患者进行单中心前瞻性病例对照研究，发现13名患有TMD。Castori等[17]观察135名hEDS患者口腔情况，65.9%患者舌系带发育不全或缺如，30.4%患者出现下唇系带发育不足，23.7%患者有牙龈退缩或牙龈炎症表现，14.8%患者釉质着色。

2 牙周型EDS的口腔颌面部表现

牙周型EDS（periodontal EDS，pEDS）是EDS中比较罕见的亚型，又称为EDSⅧ型或EDS牙周炎型，属于常染色体显性遗传病。目前认为，pEDS是由C1R/C1S杂合突变导致的，C1R和C1S分别编码补体分子C1r和C1s，以参与经典补体途径[18]。pEDS特征性的临床表现包括：早期严重的牙周炎导致牙齿松动、胫前区域明显的皮肤色素沉着斑块、皮肤易擦伤以及关节过度活动。

pEDS患者的颌面部特征并没有广泛报道。Cunniff等[19]描述了pEDS患者为三角形的脸，突出的眼睛，长鼻子和短人中；Biesecker等[20]报道pEDS患者具有突出的鼻梁和喉部，皮下脂肪较少。pEDS标志性临床特征是从儿童期或青春期开始，伴有广泛的牙周破坏和牙齿脱落的早发性牙周炎，存在于所有报道的pEDS病例中[21]。有学者认为，pEDS中的牙周破坏不是伴随着深牙周袋形成，而是伴随牙龈退缩，少量牙菌斑积聚即可出现广泛的牙龈炎症。常规的牙周治疗无法有效缓解或控制疾病，牙齿松动脱落至无牙颌的平均年龄为20岁。

3 其他罕见的EDS亚型的口腔颌面部表现

脊椎发育不良型EDS（spondylodysplastic EDS，spEDS）属于常染色体隐性遗传病，致病基因包括B4GALT7、B3GALT6和SLC39A13，这3个基因的双等位基因突变导致的临床表型多有重叠，因此统一归类为spEDS，它们分别编码蛋白ß 4GalT7、ß3GalT6和ZIP13，均与黏多糖合成和结缔组织的结构和功能相关。患者除了有EDS典型特征外还有身材矮小、肢体弯曲、尺桡骨融合等表现[22-24]。B4GALT7双等位基因突变导致的spEDS患者一般具有典型的颌面部特征：三角脸、眼间距宽、眼球突出、窄口、低位耳、头发稀疏、牙列异常、扁平脸、宽额头、蓝巩膜、腭裂。有研究报道，1名spEDS患者出现釉质变黄；B3GALT6双等位基因突变导致的spEDS患者一般具有典型的颌面部特征：面中部发育不良、前额突出、眼球突出、蓝巩膜、眼睑下垂、鼻梁塌陷、上唇长、低位耳、小颌畸形、牙列异常、腭裂、头发稀疏，许多患者有牙齿受累，包括牙齿变色、牙齿发育不良和龋坏；SLC39A13双等位基因突变导致的spEDS口腔颌面部表现：有学者[25]发现3个家系spEDS患者有眼睛突出和眼睑下垂表现，目前已报道病例中发现了spEDS患者恒牙列牙齿发育不全或者牙齿畸形。

类似经典型EDS（classic-like EDS，clEDS）作为EDS新的分型，属于常染色体隐性遗传病，是由于TNXB双等位基因或复合杂合突变导致其编码的肌腱蛋白Ⅹ的完全缺乏。clEDS主要的临床表现包括关节运动过度、皮肤伸展过度、皮肤脆裂，与cEDS的区别在于cLEDS无萎缩性疤痕。clEDS患者面部略微不对称，脸颊皮肤松弛，上腭弓狭窄和/或腭盖高拱以及牙列拥挤[25]。

关节松弛型EDS（arthrochalasia EDS，aEDS）属于常染色体显性遗传病，是由编码Ⅰ型胶原的COL1A1或COL1A2杂合突变导致的，突变使得proα1链和proα2链的三螺旋结构域中的N端前肽缺乏，无法形成成熟的胶原蛋白[26]。aEDS特征性的临床表现包括严重的全身广泛的关节活动过度，先天性双侧髋关节脱位以及反复的关节脱位。研究[25]显示，aEDS患者特征性面容包括前囟门大、额头突出、眼间距宽、蓝巩膜、鼻梁凹陷、面部发育不全，少数aEDS患者有牙本质发育不全。

皮肤脆裂型EDS（dermatosparaxis EDS，dEDS）属于常染色体隐性遗传病，是由编码ADAMTS-2蛋白的ADAMTS2突变导致的，该蛋白是Ⅰ型前胶原氨基末端肽，可以清除Ⅱ型和Ⅲ型前胶原氨基末端肽，ADAMTS2突变导致ADAMTS-2活性下降，从而导致Ⅰ型胶原合成缺陷[27]。dEDS特征性的临床表现是皮肤严重脆弱，皮肤赘生松垂，皮肤极易擦伤。大多数dEDS患者出生时就具有特征性面容：突出且突起的眼睛、浮肿、眼睑水肿和眶周皮肤较多、前囟门大和/或宽颅缝、下颌骨发育不良以及蓝色或灰色巩膜，部分dEDS患者牙龈增生肥大，偶有报道dEDS患者的磨牙的形态异常以及乳牙的严重釉质磨损[25]。

肌肉挛缩型EDS（musculocontractural EDS，mcEDS）属于常染色体隐性遗传病，是由CHST14或DSE双等位基因突变导致的[28]。CHST14编码碳水化合物磺基转移酶，碳水化合物磺基转移酶贮留在高尔基复合体内，参与了糖胺聚糖硫酸皮肤素的合成，突变导致了碳水化合物磺基转移酶的功能丧失，导致胶原蛋白纤维组装受损。DSE编码硫酸皮肤素差向异构酶，贮留在高尔基复合体内，可以催化D-葡萄糖醛酸差向异构化为艾杜糖醛酸，可以帮助碳水化合物磺基转移酶催化N-Z酰半乳糖胺，从而可导致细胞外基质的异常组装[29]。mcEDS主要临床表现包括先天性多发性挛缩，典型的屈曲内收或马蹄足，特征性的面部特征以及皮肤过度伸展，易瘀伤、皮肤脆裂、萎缩性瘢痕等[30]。mcEDS患者特征性的面部特征：呈宽额、小口及婴儿期小颌畸形，青春期下颌突出、耳部扭转、低位或突出、巩膜蓝色、鼻短、上唇薄且人中短[25]。

4 EDS患者口腔治疗过程中的治疗建议

对于临床表现和家族史疑似为EDS的患者，应转至临床遗传学专家会诊，以明确诊断并给予多学科管理及随访治疗建议。临床评估包括一般性体格检查，眼科情况的评估，皮肤质地、透明度、伸展度和完整性检查，关节活动度以及其他骨骼情况的评估。目前尚无有效治疗手段可以逆转或“治愈”EDS，多为预防性用药和对症治疗，因此早期诊断和预防至关重要。

EDS患者口腔黏膜脆弱，容易出现擦伤，牙龈撕裂出血风险增加，在行口腔相关手术治疗时，首先需要排除手术禁忌证，手术过程中需保护翻起的黏骨膜瓣，尽量减少手术治疗的时间，术后缝合过程中需施加更轻微的拉力，缝合点离手术切口距离更远，选用减张缝合技术以及延长拆线时间，可有效减少口腔软组织的损伤。牙周型EDS患者不建议行正畸治疗以及种植体修复，其他EDS亚型患者在接受正畸治疗时建议行隐形矫治器治疗，口内托槽黏结可增加口内黏膜溃疡发生的风险，矫治方案的设计应保持平稳且相对简单，避免刮伤舌头和颊黏膜，并且在正畸过程中，EDS患者的牙齿移动速度以及松动风险均增加，且需要较长时间的正畸结束后保持[5]。在接诊EDS患者时，牙体牙髓科医生应意识到牙髓结石、牙髓钙化和异常的牙根形态的存在，可能会增加根管治疗的复杂性[4]。EDS患者的TMD治疗主要选用保守治疗，消除或减少肌肉痉挛通常是减轻TMD疼痛的第一步。冷激光治疗、定制夹板维持TMJ生理姿势、药物治疗等TMD治疗方法也可用于患者的临床症状的改善[8]。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。