帕金森病与口腔疾病相关性的研究进展

陈静 葛子瑜 俞婷婷 章燕珍

浙江大学医学院附属第二医院综合牙科 杭州310009

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经系统退行性疾病，其患病率仅次于阿尔兹海默症。据统计，该病的全人群患病率约为0.3%。作为典型的老年慢性疾病，PD通常始于50~70岁，发病率随着年龄增加而增高，65岁以上人群的发病率约在1%~2%，85岁以上人群则上升到3%~5%[1]。PD的关键病理特征为中脑黑质多巴胺能神经元的丧失、路易小体形成、神经炎症；其主要临床症状表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态障碍，同时常伴有抑郁、便秘、嗅觉减退、睡眠障碍和认知功能障碍等非运动症状[2]。

除了上述症状，PD患者还容易发生许多口腔疾病，如龋病、牙周病、流涎、口干、口腔黏膜病、磨牙症、口面部疼痛等，只是这些问题常常被人们忽视。这些口腔疾患高发的原因是多方面的。有些是由于PD患者存在运动功能障碍、认知障碍等症状，影响了口腔卫生的维护；有些与患者颌面部肌肉震颤、僵直有关；有些则与抑郁、焦虑等心理因素有关；另外，PD患者饮食习惯的改变、自主神经功能紊乱、药物作用等也是相关因素。同时，口腔疾病的存在又会对患者其他健康领域造成负面影响，如不良的口腔卫生状况和吞咽困难会导致PD患者吸入性肺炎的风险提升，而后者正是导致患者最终死亡的主要原因之一[3]。口腔疾病中如牙周病又与糖尿病、心血管病、类风湿性关节炎等多种系统性疾病相关[4-5]。另外，治疗某些口腔疾患或能改善PD的一些症状，例如，有研究报道了垫在治疗颞下颌关节紊乱病的同时，对PD的步态不稳等症状也有着很好的疗效[6]。因此，口腔保健应是PD患者治疗中不可或缺的一部分。目前，国内对PD和口腔相关疾病的研究鲜有报道。本文旨在对近年来对二者的相关研究作一总结，或可为PD和口腔相关疾病的预防、诊断和治疗提供新的思路，改善患者的健康状况和生活质量。

1 龋病

大量研究表明，PD患者的患龋率远高于普通人群。病例对照试验[7]发现，PD患者的龋齿数和残根数明显多于对照组，且残根数与PD的Hoehn &Yahr分期呈明确的正相关，而剩余牙数则与Hoehn &Yahr分期呈明确的负相关，这也提示了：随着PD的进展，口腔健康状况也随之恶化。Hanaoka等[8]也有类似结论。有研究检测了101例PD患者和75例对照组受试者的口腔卫生情况和龋失补指数，结果显示PD患者刷牙频率更低、口腔卫生更差、龋齿数更多[9]。

PD患者的龋病高发，究其原因，主要是由于患者在维护口腔卫生方面的不便。随着PD的发展，肢体震颤、肌肉僵直、动作迟缓的症状加重，不仅四肢运动受影响，面部肌肉也会受累，刷牙、漱口、剔牙等精细动作变得笨拙，晚期PD患者甚至可能生活完全无法自理，需要依靠他人协助来维护口腔卫生。此外，PD的一些非运动症状如抑郁、焦虑、认知障碍等因素也会影响患者维护口腔卫生的自主性。另外，龋病的发生与PD患者饮食习惯的改变也有一定关系。由于咀嚼、吞咽方面的困难，PD患者的饮食从硬食转为软食，如汤面或其他黏软食物，这些食物更容易黏附在牙面上，造成食物残渣堆积，这种不合理的膳食结构亦是龋病的易感因素。还有研究称，PD患者喜爱摄入甜食，有21%的患者在患病后产生了对甜食的渴求[10]。而糖的摄取增多显然会增加龋病的发病率。口干也是PD的常见症状之一，而口干症会减少唾液的抗菌和清洁作用，导致患龋的风险增高，后文也会提到这一点。基于此，口腔医生有必要对PD患者进行更多的口腔健康宣教，如牙刷、牙线方面的指导，提高他们的口腔健康意识。必要时还可通过窝沟封闭等预防手段减少龋病的发生。

2 牙周病

牙周病也是PD患者常见的口腔疾患，主要表现为龈炎、牙周袋形成、牙槽骨吸收、牙齿松动脱落等。Cicciù等[11]对墨西拿某牙科诊所的45例轻度PD患者和45例同年龄非PD患者进行了口腔健康状况的比较，检查了牙周探诊深度、龈沟出血指数、牙齿松动度等指标，并根据国际牙周指数，将4 mm以上的牙周袋视为病理性牙周袋，将至少有3个病理性牙周袋且分布于2颗不同牙齿上的患者诊断为牙周病，结果显示试验组的缺牙数和牙周病的患病率显著高于对照组。还有学者探讨了牙周状况和PD分期的关系，他们将45例PD患者按照Hoehn&Yahr分期分为5组，与对照组进行了比较，分别检测了患者的牙周袋深度、临床附着水平等牙周指标，结果表明所有指标的差异均有统计学意义，且均随PD病情加重而恶化，由此得出结论：PD患者即使在病情早期也有着较高的牙周病患病率，应加强牙周护理，控制牙菌斑[12]。

PD患者的牙周病风险增高的原因与龋病类似，运动功能障碍和认知障碍是妨碍患者进行口腔卫生维护的主要因素，其他因素如吞咽困难、咀嚼困难、流涎及口干症状都可能通过干扰口腔的自我清洁能力而影响口腔卫生，从而增高牙周病患病风险[12]。

目前，许多研究已经证实了牙周炎会对某些全身疾病产生影响，如糖尿病、心脑血管疾病、获得性肺炎、早产和低出生体重儿以及阿尔兹海默症等。同为神经退行性疾病，阿尔兹海默症与牙周炎的密切关系已得到证实，牙周细菌感染极可能是阿尔兹海默症的发病机制之一[13]。那么，以此类推，牙周病是否会促进PD的发生发展呢？到目前为止，还没有直接的证据表明牙周炎在PD的发病机制中起作用。但是，已有充足的研究证实了慢性神经炎症与PD的病理生理密切相关，且近年来，全身炎症被认为是导致神经退行性病变的因素之一[14]。另外，有队列研究表明，使用常规的非甾体类抗炎药可以轻微减轻PD病情，这也说明了炎症在PD进展中的作用[15]。而牙周炎作为一种慢性炎性疾病，很可能通过局部炎症-全身炎症-神经炎症的途径影响PD的发展。正常情况下，口腔会通过物理、化学、免疫等多重屏障来阻止微生物进入循环系统，但是当发生牙周炎症时，这些屏障被破坏，牙周袋溃疡附近的革兰阴性菌能够合成分泌蛋白水解酶，使血管基膜发生降解，细菌及其产物就能直接通过被破坏的上皮进入血液循环[16]。另外，牙周致病菌会产生多种毒素如脂多糖等，诱导血液中白细胞介素-1、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α等炎性细胞因子水平增高，这些细胞因子也可通过被破坏的上皮进入全身循环，尤其在发生严重牙周炎症的情况下，细胞因子受体达到饱和，大量炎性介质无法得到降解而更容易进入血液循环[17]。许多研究发现，牙周炎患者血液中的C反应蛋白水平增高，这也能从侧面证明上述这种局部炎症引起全身炎症的情况[18]。在引发全身炎症后，这些炎性介质或可通过体液和神经等途径影响大脑，引起中枢神经系统的小胶质细胞活化，释放一氧化氮等介质，引发神经退行性级联反应，导致多巴胺能神经元死亡，从而发生PD[19]。

3 牙列缺损/牙列缺失

PD患者的龋病、牙周病高发，而龋病、牙周病正是导致牙齿缺失的最主要原因。有大量研究发现，PD患者的缺牙数相较健康人群更多[7-8]。因此，医生更需重视PD患者对口腔修复治疗的需求。

鉴于PD人群病情的特殊性，他们的修复治疗相对更有难度，也需要口腔医生在治疗过程中考虑得更全面。PD患者颌面部的震颤、肌肉僵直、吞咽困难、口干或唾液增多、认知障碍等问题都会给修复治疗带来难度。以固定桥修复为例，Friedlander等[20]认为治疗应在患者服用左旋多巴后90 min左右进行，同时建议将患者的体位调整至45°，方便其吞咽口水，防止呛咳。另外，局麻时最好不要使用含肾上腺素的麻药，因为肾上腺素可能会干扰左旋多巴的药理作用并可能使血压过高。此外，颌面部肌肉震颤显然会提升牙体预备的难度，也会影响患者的治疗舒适度，故医生在使用涡轮机时要格外小心不要误伤附近软组织。此时，橡皮障的使用尤为重要，它不仅可以保护周围组织，还可防止液体误吸和器械意外掉入食道或气管。再比如，可摘局部义齿或全口义齿修复时，震颤会影响取模的精准度。若患者存在流涎症状，更要注意吹干唾液，防止唾液混入印模材料而产生气泡。修复完成后，唾液增多或口干也会影响义齿的固位力。义齿还会因为患者下颌抖动或颊、舌、唇肌肉抽搐而发生移位、脱落甚至断裂。随着病情的恶化，患者到后期甚至可能无法佩戴活动义齿。对于这类患者，他们不易闭合在一个稳定的正中颌位，故医师在制作活动义齿时可采取适当降低牙尖高度的手段，改变型，尽量采用碾磨式而非切割式的咬合关系，这样可以减小侧向力，避免义齿不稳定。

有学者曾为一位55岁的PD患者制作了特殊的局部可摘义齿。在与神经内科医师协商后，他在义齿腭部设计了一个特殊的铸件，铸件内可以贮存治疗PD的药物左旋多巴和卡比多巴，不仅满足了患者的修复要求，还起到了药物缓释以控制运动波动的作用。也有文章探讨了PD患者的种植治疗[21]。该研究提示了PD患者的种植牙成功率为82%，稍低于普通人群的成功率，但患者的生活质量得到了明显改善，表明这是可行的修复方式。

4 流涎

流行病学调查显示，有10%~70%的PD患者存在流涎的困扰[22-23]。也有数据显示了更高的患病率，发现约75%~88%的患者有流涎症状[24]。此外，有学者探讨了流涎发生的时间，发现28%的患者清醒状态下流涎较多，58%的患者夜间流涎较多。研究者认为白天流涎一般发生在PD晚期[25]。有学者还发现，男性似乎比女性更容易出现流涎[26]。

PD流涎机制目前尚不明确，但主要可归纳为以下3点：唾液流速增加、维持唾液于口内的能力下降，还有唾液清除能力减弱。关于唾液流速这一点，目前还存在争议，少部分人认为唾液分泌确有增多，但更多人认为分泌量并未改变，而是吞咽减少、嘴唇不自主张开等因素导致唾液外流[27-28]。流涎还会造成口角炎、误吸、口臭等问题，同时会影响言语功能，其对外在形象的损害还会潜移默化地损伤患者的心理健康。

由于吞咽和流涎问题，PD患者容易发生误吸，造成吸入性肺炎，甚至导致死亡[29]。因此，PD患者更需警惕不良口腔卫生，预防牙周炎和其他口腔感染性疾病，以免使口内的细菌成为感染吸入性肺炎的元凶。故这类患者接受口腔治疗时，更要重视橡皮障的使用。

常见的流涎治疗手段包括药物、放射治疗、外科手术等。一些抗胆碱能药物可以通过阻断乙酰胆碱受体来减少唾液分泌，如舌下阿托品、异丙托溴铵喷雾等。另外，肾上腺素能受体激动剂和腮腺注射肉毒杆菌毒素也可能有一定作用[30]。放射治疗则是通过小剂量放射使唾液腺萎缩。外科手术包括切除鼓索神经、摘除唾液腺、结扎唾液腺导管等[31]。

5 口干症

口干看似与流涎互相矛盾，但事实上，口干也是PD的表现之一，且常早于运动症状出现，只是该症状常被患者忽视。有学者调查了口干症的患病率，研究[32]显示，97例PD患者中有60.8%存在口干症，而对照组仅27.9%，结果具有统计学意义，该研究还发现，有30%的患者口干和流涎症状并存。Cersósimo等[33]研究了PD患者唾液分泌情况，他们检测了20例PD患者的基础唾液分泌量和柠檬酸刺激下的唾液分泌量，结果显示二者较对照组均显著减少。

口干症的发生与PD自主神经功能紊乱有关，唾液腺受累后引起唾液分泌减少。这点在神经病理学上也得到了支持，有尸检发现PD患者的唾液腺涉及了路易小体病变，而后者正是PD的病理特征之一[34]。此外，某些治疗PD的药物也会引起口干症状，如抗胆碱能类药物、氯氮平等。

口干还与很多其他口腔问题存在联系，如龋病、牙周病、口臭、口腔黏膜病等。已有大量证据证实了唾液分泌不足与龋病的关系。在抗龋环节中，唾液的清洁、缓冲能力及唾液中的一些免疫蛋白起着重要作用，唾液流量减少会使口腔防御能力下降，导致患者对龋病的敏感性增加[35-36]。唾液和牙周健康之间也存在类似关系。Barbe等[37]探讨了PD患者口干和口臭的关系，他们通过量表及检测挥发性硫化物和唾液的方法对26例PD患者和照组进行了主观和客观上的口干、口臭检查，结果显示：PD患者主观和客观上都存在口干、口臭问题，但口干症状和口臭的患病率或强度无关。但也有报道称，口干和口臭的强度存在紧密相关性[38-39]。口干还会影响口腔修复治疗的效果。比如，唾液在活动义齿修复中起着重要的吸附和封闭作用，口干症的存在显然不利于义齿固位。而且，缺少了唾液缓冲，患者更容易发生口腔溃疡。口干通常还与灼口综合征有关，患有PD的人群灼口综合征的发生率比无PD的人群高5倍[40]。灼口综合征还可能与左旋多巴的药物作用有关，也可能源于缺乏维生素和矿物质以及激素失衡。

针对以上问题，除了适当饮水，还可通过咀嚼口香糖、食用酸性食物等手段刺激唾液分泌，也可使用某些漱口水、人工唾液、喷雾缓解口干，但对于PD患者，使用时要格外留意呛咳风险。关于漱口水的选择，应尽量使用不含酒精的漱口水，避免刺激口腔黏膜甚至加重口干。常见的漱口水有氯己定、碳酸氢钠含漱液等，在润湿口腔的同时还可起到抑菌作用[41]。还有一些催涎剂药物也有一定治疗作用，如拟胆碱药物毛果芸香碱、西维美林等。

6 磨牙症和咀嚼功能

尽管磨牙症和PD之间的关系尚未确定，但确有研究发现PD患者更有可能存在磨牙症[42]。有学者[43]认为，磨牙症被是由中枢调控的，其中多巴胺能起着重要作用，而多巴胺能神经元丧失正是PD最主要的病理特征。Verhoeff等[42]的对照试验发现，PD患者的夜间磨牙、清醒时磨牙以及牙齿磨耗都显著多于对照组，差异具有统计学意义。

PD还被认为可能影响咀嚼功能。牙齿数目减少、下颌运动异常及咀嚼肌运动障碍都会导致咀嚼功能下降。Ribeiro等[44]比较了34例PD患者和17例非PD老年人的咀嚼功能，结果发现试验组的下颌运动范围、咀嚼速度、最大咬合力均小于对照组。左旋多巴是治疗PD的有效药物之一，还有研究[45]比较了左旋多巴的“开期”和“关期”对咀嚼能力和口腔感觉能力的影响。“开期”是指患者正在服用药物且有很好疗效时的功能状态；“关期”是指尽管患者正在服用药物，但疗效欠佳时的功能状态。该研究结果显示：在“关期”，患者的咀嚼功能显著下降，而口腔感觉能力则无明显变化；通过研究左旋多巴的疗效，也从侧面证明了PD可能引起咀嚼问题。

7 颞下颌关节紊乱病和垫治疗

颞下颌关节紊乱病（temporomandibular disorders，TMD）是一类有相似症状的疾病的总称，主要表现为颞下颌关节区或咀嚼肌肌痛、下颌活动异常及关节弹响、破碎音或杂音。鉴于PD患者存在颌面部肌肉震颤、磨牙症、咀嚼和咬合功能异常、抑郁等症状，TMD患病率也会增高。不过，PD患者有时会有感到身体疼痛不适或其他异样感，包括刺痛、抽痛，这种疼痛不适也可能发生在口面部，医师在诊断时要注意与TMD有所区分。TMD患病率由于年龄、地区等因素浮动范围较大，国外统计资料为28%~88%。关于PD患者中的TMD患病情况，目前也已有不少研究。巴西的一项调查显示，110例PD患者中TMD患病率为35%，其中男性患病率高达58%，老年人患病率高达53%。也有研究显示，TMD患病率为30%。但以上研究也存在样本量小、无对照组的局限性。还有学者[46]随机抽取了100万名患者，发现PD患者患TMD的风险明显增高。另有横断面研究也得出了类似结论[42]。

8 其他

PD患者还有典型的表现称“面具脸”，主要是面部肌肉运动迟缓引起的，临床表现为瞬目减少、缺乏面部表情，故而会显得呆板冷漠。由于舌、唇、颊等肌肉的运动障碍，说话含混、吐字不清、语速变慢也是PD患者的常见症状。这些都会对患者的人际交往和日常生活造成极大困扰。纵向研究[23]显示，PD患者中面部表情缺乏和言语障碍的占比分别为37.3%和14.1%，在随访4.2年后，该占比大幅增高至91.6%和65.5%。

味觉障碍也是PD的常见症状之一，且通常和嗅觉障碍同时发生，或与三叉神经的功能减退有关[51]。Kashihara[52]发现，与对照组相比，PD患者的味觉和嗅觉减退明显，且伴有嗅觉障碍的患者味觉减退更显著。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。