糜蛋白酶联合氨溴索治疗肺炎效果的Meta分析

黄拔威，李丹阳

（1.福建省立金山医院，福建 福州 350028；2. 上海信谊联合医药药材有限公司，上海 200272）

肺炎是临床上的常见疾病。该病患者主要的临床表现为发热、咳嗽及咳痰等。氨溴索是一种黏液溶解药，可溶解呼吸道内的黏液，促进黏液的排出，缩短黏液在呼吸道内滞留的时间，改善患者呼吸困难的症状。糜蛋白酶也具有稀释痰液的作用，在与氨溴索合用时可发挥协同效果。目前，已有若干文献分析了用糜蛋白酶联合氨溴索与单用氨溴索治疗肺炎在疗效方面的差异，但纳入患者的例数不多，治疗方案和观察指标也不尽相同。为了更好地评价用糜蛋白酶联合氨溴索治疗肺炎的效果，本文对10 篇相关的文献及其研究数据进行了Meta 分析。

1 资料与方法

1.1 文献检索

采用计算机检索的方式在中国知网、万方数据库、维普数据库等数据库中进行检索。检索的关键词为“糜蛋白酶、氨溴索、肺炎”。用“AND”连接关键词。检索文献的发表时间为2000 年1 月至2018 年10 月。

1.2 文献的纳入标准及排除标准

纳入标准：1）研究类型：属于随机对照试验或病例对照研究。2）治疗措施：治疗组患者的治疗方法为使用糜蛋白酶联合氨溴索，对照组患者的治疗方法为使用氨溴索。3）研究对象：肺炎患者。4）结局指标包括下列一项或多项，如临床疗效、临床症状及体征的改善情况、住院时间、不良反应的发生情况等。排除标准：1）非随机性研究。2）研究设计不合理或属于自身前后对照研究。3）综述类文献、会议摘要、动物实验或个案报道等。4）无结局指标。

1.3 质量评估

由两位研究者独立对纳入本次研究的文献进行信息提取和质量评价，并对结果进行交叉核对。如出现分歧，由第三位研究者介入进行取舍。进行质量评价的工具为Cochrane 手册5.0 推荐的质量评价标准。从实施偏倚（对受试者与实施者施盲）、测量偏倚（研究结果盲法评价）、随访偏倚（结果数据的完整性）、报告偏倚（选择性报告结果）及其他偏倚方面对纳入本次研究的文献进行偏倚风险评估。

1.4 统计学处理

采用Revman 5.0 软件对本次研究所提取的文献及其研究数据进行Meta 分析。采用均数（MD）及其95% 置信区间（95% CI）表示连续性变量；采用相对危险度（RR）或比值比（OR）及其95% CI 作为二分类变量的效应量。采用χ² 检验分析各文献间的统计学异质性，以P ≤0.05 表示各文献间存在显著异质性；采用I2对异质性进行定量分析，以I2≤50% 表示各文献间存在中低度异质性，采用固定效应模型进行描述；以I2＞50% 表示各文献间存在高度异质性，采用随机效应模型进行描述。

2 结果

2.1 检索结果

在对多个文献数据库进行初始检索后，共检出554 篇相关文献。在排除这554 篇文献中的重复文献、无完整数据的文献、非所需研究内容的文献后，共留下10 篇文献。这10 篇文献的基本情况详见表1。

表1 纳入本次研究10 篇文献的基本情况

2.2 对纳入本次研究的10 篇文献进行质量评价的方法

采用Revman 5.0 软件中的QUADAS-2 评估图分析纳入本次研究的10 篇文献对整体研究偏倚的影响。结果显示，纳入本次研究的10 篇文献偏倚较小。详见图1。

2.3 对纳入本次研究的10 篇文献及其研究数据进行Meta分析的结果

2.3.1 临床疗效 这10 篇文献都报道了使用糜蛋白酶联合氨溴索治疗肺炎的疗效。结果显示，使用糜蛋白酶联合氨溴索治疗肺炎的效果优于单用氨溴索治疗该病的效果（OR=3.49，95% CI [2.13，5.70]，P ＜0.00001；异质性检验P=0.78，I²=0%）。详见图2。

2.3.2 住院时间 使用糜蛋白酶联合氨溴索进行治疗的患者其住院的时间均短于单用氨溴索进行治疗的患者（MD=-1.63，95% CI[-2.23，-1.03]，P ＜0.00001；异质性检验P ＜0.00001，I²=75%）。详见图3。

图1 偏倚风险图

图2 用糜蛋白酶联合氨溴索与单用氨溴索治疗肺炎效果的森林图

图3 用糜蛋白酶联合氨溴索与单用氨溴索治疗肺炎时患者住院时间的森林图

图4 用糜蛋白酶联合氨溴索与单用氨溴索治疗肺炎时患者肺部啰音消失时间的森林图

图5 用糜蛋白酶联合氨溴索与单用氨溴索治疗肺炎时患者气促症状改善时间评分的森林图

图6 用糜蛋白酶联合氨溴索与单用氨溴索治疗肺炎敏感性分析的森林图

图7 用糜蛋白酶联合氨溴索与单用氨溴索治疗肺炎的疗效偏倚漏斗图

2.3.3 肺部啰音消失的时间 将这10 篇文献中有关患者肺部啰音消失时间的文献均列入图4，结果显示，使用糜蛋白酶联合氨溴索进行治疗的患者其肺部啰音消失的时间均短于单用氨溴索进行治疗的患者（MD=-3.35，95% CI[-4.24，-2.46]，P ＜0.00001；异质性检验P= ＜0.00001，I²=92%）。详见图4。

2.3.4 气促症状改善的时间 这10 篇文献中均报道了患者气促症状改善的时间。结果显示，使用糜蛋白酶联合氨溴索进行治疗的患者其气促症状改善的时间均短于单用氨溴索进行治疗的患者（MD=-3.84，95% CI [-5.23，-2.45]，P ＜0.00001；异质性检验P=＜0.00001，I²=98%）。详见图5。

2.4 敏感性分析

据2.3.1 可知，使用糜蛋白酶联合氨溴索进行治疗的患者与单用氨溴索进行治疗的患者，二者临床疗效的异质性较低（I2=0%）。在排除蔚亚的研究后，二者的异质性无明显变化（I2=0%）。说明本次研究的稳定性较好，未受到某1篇文献研究结果的较大影响。详见图6。

2.5 偏倚分析

用糜蛋白酶联合氨溴索与单用氨溴索治疗肺炎的疗效偏倚漏斗图的对称性尚可，发表偏倚较小。详见图7。

3 讨论

肺炎患者主要的临床表现包括咳痰、气促、咳嗽及肺部有哮鸣音等。临床上在对该病患者进行治疗时，除了对其进行及时规范的抗感染治疗外，对其进行退热、化痰止咳等对症治疗也十分必要。近年来，雾化吸入技术在临床上得到广泛的应用。有研究认为，呼吸道黏膜具有面积广泛、对药物的吸收良好等特点。采用雾化吸入的方式用药可大幅度地提高呼吸道局部药物的浓度，且大多数的药物可在呼吸道直接、持续地发挥作用。

氨溴索与糜蛋白酶都属于临床上常用的雾化吸入药物。氨溴索是临床上常用的化痰药，具有多重药理活性。该药可促进呼吸道内黏稠分泌物的排出，促使纤毛上皮的再生和纤毛正常功能的恢复，抑制白细胞和肥大细胞释放组胺、白三烯等物质。糜蛋白酶属于临床上常用的痰液稀释剂。该药可切断蛋白质肽链，分解变性的蛋白，将痰液水解为氨基酸和多肽，使患者易于咳出痰液。该药还可促进坏死组织的清除和脓液的分泌，净化创面。

崔英海等[11]对两组急性加重期慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者进行治疗后发现，与仅采用盐酸氨溴索注射液进行雾化吸入治疗的对照组患者相比，采用α-糜蛋白酶联合盐酸氨溴索注射液进行雾化吸入治疗的观察组患者治疗的总有效率较高，其肺部体征改善的时间、肺部啰音消失的时间、喘憋症状消失的时间及住院的时间均较短，其动脉血氧分压及SF-36 的评分均较高，其动脉血二氧化碳分压较低，P ＜0.05。这说明，与单用盐酸氨溴索注射液治疗急性加重期COPD 的疗效相比，采用α-糜蛋白酶联合盐酸氨溴索注射液治疗该病在提高患者的临床疗效、改善其临床症状、体征及血气分析指标、提升其生活质量方面的效果更优。

综上所述，与单用氨溴索治疗肺炎的疗效相比，使用糜蛋白酶联合氨溴索治疗该病的疗效更优。需要注意的是，本次研究中所纳入的文献均为国内的研究文献。关于使用糜蛋白酶联合氨溴索治疗肺炎的疗效，有待纳入更多其他国家的研究文献后再进行验证。