吡非尼酮联合乙酰半胱氨酸对特发性肺纤维化的影响研究

展鹏

江苏省兴化市中医院呼吸科，江苏兴化 225700

特发性肺间质纤维化是临床上的一种呼吸道疾病，其具有预后效果较差、危害程度偏高、发病机制不清等特点。 该病通常由普通型间质性肺炎发生病理变化而最终转变成慢性炎症性肺部疾病， 并且该病的发病原因也较难查清[1]。 该病在临床上普遍存在预后效果极差的情况，因此患者的心理和家庭这两方面都承受着该病带来的巨大压力和负担， 长久发展后可能导致患者丧失对康复的期望，家庭深陷泥潭，显而易见寻找到一种有效性和安全性均达标的治疗方法， 对患者和社会都具有重大的现实意义。 这些年来该病的发病率逐年增高，越来越引起广大群众的注意，该病的患者规模不断扩大，所以针对患者的医疗需求和康复期望， 医护生命安全人员必须作出有效地响应。 有研究表明特发性肺间质纤维化的存活率仅为31%，很显然该病对患者的生命安全已形成巨大的威胁[2]。临床上针对特发性肺间质纤维化的治疗主要以抗炎手段为主， 通常以糖皮质激素和细胞毒类药物对患者进行药物治疗，目前并未发现特效药的存在。 目前药物治疗虽然有一些效果，但是效果并不明显，并未达到可以有效治愈的程度[3]。 有些患者在用药后还会出现较为严重的不良反应，重新寻找有效的药物治疗已经刻不容缓。 对此，该研究对该院2018 年1 月—2021 年 4 月收治的31 例此类疾病患者给予吡非尼酮与乙酰半胱氨酸联合治疗， 取得理想效果。 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该研究医学伦理委员会审核批准。 随机抽该院收治的62 例特发性肺纤维化患者作为该次研究对象，在随机数表法下对上述研究对象进行平均分组，每组31 例。 对照组男 16 例，女 15 例；年龄 40～73 岁，平均（54.34±8.34）岁；病程 2～7 年，平均（3.75±0.59）年；体质量 40～70 kg，平均（53.42±2.30）kg。 观察组男 18 例，女 13 例；年龄 42～75岁，平均（54.38±8.31）岁；病程1～9 年，平均（3.69±0.46）年；体质量 43～69 kg，平均（53.45±2.27）kg。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：符合《特发性肺间质纤维化分类和诊断标准》[4]相关要求者；病程不低于3 个月且未合并其他慢性心肺与肝肾功能不全疾病者；知晓研究内容，患者愿意参与，且家属在同意书上签字。

排除标准：伴有其他部位感染患者；合并严重并发症患者；近期应用皮质固醇与免疫抑制剂药物患者；伴有支气管哮喘疾病患者；伴有慢性阻塞性肺疾病患者；伴有支气管扩张或其他肺部疾病患者；合并恶性肿瘤患者；不愿参与或者中途退出研究患者；临床资料不完整患者。

1.2 方法

予以对照组患者乙酰半胱氨酸片 （国药准字H20057334，规格：600 mg/片）治疗，饭后服用 1 片，口服用药 3 次/d。

予以观察组患者吡非尼酮 （国药准字H20133375，规格：0.2 g/片）+乙酰半胱氨酸片治疗，其中乙酰半胱氨酸片的用药方法、剂量、次数等同于对照组，吡非尼酮口服用药 3 次/d，2 片/次，饭后用药。 两组患者都需连续治疗4个月。

1.3 观察指标

检测并记录两组患者治疗前后的肺部功能指标与肺纤维化指标， 其中肺部功能指标包括最大呼气流量（PEF）、一秒用力呼气容积（FEV1）；肺纤维化指标涉及Ⅲ型胶原（Ⅲ-C）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、透明质酸（HA）3 项。

1.4 评定标准

以 《特发性肺间质纤维化诊治循证指南》 为参照标准，对两组患者临床治疗效果进行科学评定，具体评价标准如下：①显效：经治疗，患者咳嗽症状消失不见，活动后不见呼吸困难、发绀症状，双肺底未查出高调爆裂音；②有效：经治疗，患者存在阵发性咳嗽，处于安静状态，并不见呼吸困难症状，轻微活动后出现发绀症状；③无效：经治疗，患者咳嗽症状明显加重，活动后呼吸困难、发绀症状明显加剧， 双肺底高调爆裂音明显。 临床治疗总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100.00%。

1.5 统计方法

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料采用（）表示，进行t 检验；计数资料采用[n（%）]表示，进行 χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者肺部功能指标比较

经治疗，观察组较对照组肺部功能指标更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 1。

表1 两组患者肺部功能指标比较（）Table 1 Comparison of lung function indexes between the two groups of patients ()

表1 两组患者肺部功能指标比较（）Table 1 Comparison of lung function indexes between the two groups of patients ()

组别PEF（L/s）治疗前 治疗后FEV1（L）治疗前 治疗后对照组（n=31）观察组（n=31）t 值P 值3.27±0.55 3.20±0.48 0.534 0.595 3.77±0.38 4.76±0.28 11.678＜0.001 1.56±0.19 1.58±0.10 0.519 0.606 2.07±0.21 2.39±0.32 4.655＜0.001

2.2 两组患者肺纤维化指标比较

治疗前两组患者肺纤维化指标比较， 差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者Ⅲ-C、Ⅳ-C、HA 指标均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 2。

表2 两组患者肺纤维化指标比较[（），μg/L]Table 2 Comparison of pulmonary fibrosis indexes between the two groups [（），μg/L]

表2 两组患者肺纤维化指标比较[（），μg/L]Table 2 Comparison of pulmonary fibrosis indexes between the two groups [（），μg/L]

组别对照组（n=31）观察组（n=31）t 值P 值Ⅲ-C治疗前 治疗后163.45±30.23 163.50±30.21 0.007 0.995 147.29±29.45 132.23±26.56 2.114 0.039Ⅳ-C治疗前 治疗后145.30±12.10 145.39±11.92 0.030 0.977 136.23±13.47 126.78±15.96 2.519 0.014 HA治疗前 治疗后340.39±92.78 340.42±91.82 0.001 0.999 301.28±39.45 274.59±21.23 3.317 0.002

2.3 两组患者临床治疗效果比较

观察组临床治疗总有效率（93.55%）高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 3。

表3 两组患者临床治疗效果比较[n(%)]Table 3 Comparison of clinical treatment effects between the two groups of patients [n(%)]

3 讨论

特发性肺间质纤维化是下呼吸道弥漫性炎症疾病，抗肿瘤药物、抗菌药物、放射线与霉菌尘埃吸入、硫酸、硝酸和盐酸烟雾吸入、放射性损害等都可能诱发此病，若炎症侵犯患者肺泡壁与邻近肺泡腔后， 会引起肺泡间隔变厚与肺纤维化症状， 以进行性呼吸困难、 进行性低氧血症、消瘦、乏力、关节疼痛、低热以及Velcro 啰音为主要临床症状，不及时加以治疗，病情可能进展成呼吸衰竭，增加患者致死风险，值得临床多加重视。

特发性肺间质纤维化在特发性间质性肺炎中相对常见，属于其中1 个分型，以炎细胞浸润与成纤维细胞聚合为主要病理表现，临床对于该病的发生机制并不明确，有专家学者研究后，指出该病的发生离不开机体细胞因子、生长因子以及趋化因子[5]。 通常，细胞抑制可相互作用在靶细胞表面受体中，并转化成生物信号，传导到细胞内，激活胞内信号转导级联，从而有效调控胞内基因表达。 实际上，特发性肺间质纤维化是肺部炎症的一种，在临床中往往给予CT+病理切片诊断，临床经过深入研究，发现不少特发性肺间质性纤维化患者合并自身免疫性病症，比如肺部特征同特发性肺间质纤维化十分相似的硬皮病，所以临床认为其是一种自身免疫性疾病[6]。 另外，也有部分患者会出现高丙种球蛋白血症， 临床亦可检查出抗核抗体等自身抗体，发现免疫复合物，在整个循环过程中，这些免疫复合物都会沉积附着在患者肺泡毛细血管壁上，激发肺巨噬细胞，释放出诸多趋化因子，最终造成了肺纤维化症状， 但是机体受到炎症细胞与成纤维细胞的影响，细胞增殖与分化速度加快，会在一定程度上加重患者肺间质纤维化症状。 氧化应激在特发性肺间质纤维化中也占据重要地位，一般情况下，对于特发性肺间质纤维化患者来说，活性氧生成量增加，在细胞脂质与蛋白质中的氧化作用明显，是形成细胞生物膜的关键成分，对患者细胞生物膜系统具有一定的损伤， 从而分泌出IL-1 等物质，造成肺间质纤维化进程。 通常情况下，特发性肺间质纤维化以慢性进展性为主，不少患者预后效果不佳，以老年人群为主要高发人群， 具有较短的生存期限， 有研究称， 该病中位生存时间是2～3 年，5 年生存概率仅仅达到20%～30%， 可认为其是一种重复性肺损伤且伴有异常进展的纤维化反应性疾病[7]。 对此，临床并未提出特效治疗方式，只能坚持用药，来有效缓解患者病情，尽可能地减缓患者肺功能下降速度，有效改善患者肺纤维化症状，防止患者呼吸困难进一步加重[8-10]。

乙酰半胱氨酸属于抗氧化药物的一种，对机体INF-γ活性产生一定的抑制性，有效阻断NF-kB 信号转导，从而良好抑制患者机体炎症反应，与此同时，该药物对机体自由基的清除作用明显，可减少氧自由基，抑制炎症细胞过度释放活性氧， 使得处于缺氧缺血状态下的细胞具有较高强度的抗氧化能力，减弱细胞损伤[11-13]。 另外，机体白细胞聚集可造成全身炎性反应， 而乙酰半胱氨酸可以有效抑制人体外循环状态，抗击血清白细胞的聚集性，减轻机体炎性反应，避免过度损伤患者肺部组织[14]。 但是经过长时间的临床应用实践， 发现单一用药治疗特发性肺间质纤维化的效果并不理想，所以建议联合用药治疗[15-17]。 吡非尼酮是经过长期随机对比研究所发现的有效治疗特发性肺间质纤维化药物， 不仅有助于改善患者肺部功能指标FEV1，还可降低机体肿瘤坏死因子的生成，影响机体血小板衍生生长因子和转化生长因子的良好表达， 避免机体细胞外基质过度沉积，增殖纤维细胞，从而降低患者胶原纤维的表达程度，良好抗击纤维化症状。该研究观察组患者治疗后的肺功能指标PEF、FEV1 高于对照组，肺纤维化指标Ⅲ-C、IV-C、HA 低于对照组，且治疗总有效率（93.55%）明显较对照组（70.97%）更高（P＜0.05），与毛振兴[18]研究报道中对照组和治疗组的总有效率分别为71.88%，88.57%,两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)一致，由此可以提示这两种药物联合应用，可有效改善患者肺功能，抵抗机体肺细胞纤维化状态，临床治疗效果显著。

综上所述，吡非尼酮联合乙酰半胱氨酸治疗特发性肺间质纤维化的临床疗效确切，值得临床大力推广与应用。