清气化痰丸加减治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的临床疗效及对MMP-9/TIMP-1失衡的影响

江勇，侯体保，陈裕光，岳铁钢，杨智勇

深圳市中西医结合医院，广东深圳 518104

慢性阻塞性肺疾病(COPD) 简称慢阻肺[1]，慢阻肺急性加重(AECOPD)是COPD 过程中的急性临床事件[2]。基质金属蛋白酶-9(MMP-9)/金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)的平衡失调在细支气管管壁细胞外基质(ECM)的降解和沉积中发挥重要作用[3-4]。 中医药在治疗AECOPD 具有标本兼治优势，并能够有效地抑制气道炎症[5-7]。 清气化痰加减是在清气化痰丸的基础上加用蜜麻黄、丹参创制而成。清气化痰丸可以用于痰热咳嗽， 痰多气喘的治疗。 基于MMP-9/TIMP-1 的平衡紊乱易引起AECOPD 患者气道重塑，管腔狭窄和纤维化，该研究将2020 年3 月—2021 年6月64 例AECOPD 患者进行分组探讨清气化痰加减治疗AECOPD 的可能作用机制，为临床治疗提供新的思路。 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院收治的慢性阻塞性肺疾病急性加重 （痰热壅肺证）患者64 例为研究对象，按照随机数表法分为对照组和治疗组各32 例，对照组：男19 例，女13 例；年龄43～75 岁，平均年龄（58.55±12.38）岁；平均病程（8.17±3.84）年。 治疗组：男 18 例，女 14 例；年龄 42～76 岁，平均年龄（57.60±12.35）岁；平均病程（8.32±3.75）年。 两组患者性别、年龄、病程等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。 该研究通过医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准： ①符合AECOPD 的西医诊断及中医证候诊断标准； ②入选前1 个月内未参与其他药物的临床研究；③研究获得患者本人及家属同意并签署知情同意书。

排除标准：①COPD 稳定期患者；②中医辨证不属于痰热壅肺证患者；③合并肺炎、肺结核、肺脓肿、肺栓塞、肺癌等疾病患者；④急性呼吸衰竭并肺性脑病、需有创机械通气的患者；⑤合并急性心脑血管、肝肾、血液系统等严重疾病及精神疾病患者；⑥妊娠期或哺乳期妇女；⑦严重过敏体质，对该研究已知药物成分有过敏者。

剔除、脱落和中止标准：①错误入选，不符合纳入标准的患者作剔除处理； ②研究过程中， 未按既定方案治疗，依从性差的患者作脱落处理；③观察过程中出现病情恶化需要机械通气或转入ICU 继续治疗者作中止处理；④出现严重并发症及严重不良反应者作中止处理。

1.3 方法

对照组根据指南[8]和患者病情变化给予吸氧，抗感染，解痉平喘，纠正电解质酸碱平衡紊乱等对症治疗。 ①低流量吸氧；②抗感染治疗，患者病情符合AECOPD 抗菌药物治疗指征， 依据所在地常见的致病菌及细菌耐药情况初始经验性治疗， 在开始抗菌药物治疗前留取合格痰液以便进行痰培养及细菌药物敏感性试验[9]，初始选用盐酸莫西沙星注射液（国药准字 H20140125）0.4 g，qd，静脉滴注， 后根据痰培养及细菌药物敏感性试验结果调整抗菌药物； ③雾化，0.9%氯化钠注射液2 mL+硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液2 mL （国药准字H20000348）+吸入用布地奈德混悬液（进口药品注册证号H20140475）2 mL，bid，雾化。 治疗组在对照组的基础上加用清气化痰丸加味：胆南星15 g，瓜蒌仁 15 g，制半夏 15 g，酒黄芩 15 g，苦杏仁10 g，陈皮 10 g，枳实 10 g，茯苓 10 g，蜜麻黄 8 g，丹参 15 g。 由该院中药制剂室统一煎煮，1 剂/d，200 mL/次，早晚各服 1 次。疗程均为10 d。

1.4 观察指标

（1）主要疗效指标：①中医证侯积分，参照《中药新药临床研究指导原则》[10]制定标准，主要症状包括气喘、咳嗽、咳痰、湿啰音；次要症状包括胸闷、食欲减退、口渴、大便干。主要症状根据无、轻、中、重；分别记 0 分、2 分、4 分、6 分；次要症状根据无、轻、中、重；分别记 0 分、1 分、2 分、3 分。 举例：气喘，无气喘（无，记 0 分）；偶有气喘发作，但不影响活动和睡眠（轻，记2 分）；气喘频繁发作，动则气喘明显，但不影响睡眠（中，记4 分）；气喘静息时可发作，甚不能平卧，影响睡眠（重，记 6 分）；胸闷，无胸闷（无，记0 分）；偶有胸闷，程度轻微，不影响活动和睡眠（轻，记1分）；胸闷频繁发作，但不影响睡眠（中，记2 分）；胸闷静息时可发作，甚不能平卧，影响睡眠（重，记3 分）。 ②采用CAT 进行症状评估，包括患者咳嗽、咯痰、胸闷、气喘、日常生活、外出活动、睡眠、精力总共8 条，评分范围为0～40分，分值越高提示疾病越严重，生活质量越差，见表2。 ③采用mMRC 进行呼吸困难严重程度评估，包括0～4 级，分别记录0～4 分，分数越高呼吸困难程度越重。

（2）次要疗效指标：动脉血气分析采用丹麦雷度公司生产ABL90 型全自动血气分析仪， 记录指标包括血氧饱和度(SaO2)、血氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)。

（3）检测血清 MMP-9、TIMP-1 水平和 MMP-9/TIMP-1比值：采集患者治疗前和治疗后清晨空腹肘静脉血5 mL，以 3 000 r/min 离心10 min 取血清， 保存于-80℃冰箱待检，均采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测，检测仪器为美国 Bio-Rad 公司的 iMark 全自动酶标仪； 血清MMP-9、TIMP-1 人 ELISA 检测试剂盒（武汉华联科生物技术有限公司）。

1.5 评定标准

疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则》[10]制定标准，临床控制：气喘、咳嗽、咳痰症状完全改善，中医证候积分降低≥95%。显效：气喘、咳嗽、咳痰症状明显改善，中医证候积分减低≥70%且＜95%。 有效：气喘、咳嗽、咳痰症状有所改善，中医证候积分减少≥30%且＜70%。 无效：气喘、咳嗽、咳痰症状无变化或情况恶化，中医证候积分降低＜30%。总有效率=(临床控制例数+显效例数+有效例数)/总例数×100.00%。

1.6 统计方法

采用SPSS 19.0 统计学软件处理数据，符合正态分布的计量资料用（)表示，采用 t 检验；计数资料用[n(%)]表示，采用 χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者完成研究情况比较

对照组出现剔除患者0 例，脱落患者0 例，中止患者2 例。 治疗组出现剔除患者0 例，脱落患者1 例，中止患者0 例。 故最终符合该研究的患者总数为61 例， 对照组30例，治疗组31 例。

2.2 两组患者治疗后总有效率比较

对照组治疗后总有效率为70.00%， 治疗组治疗后总有效率为96.77%，治疗组优于对照组，差异有统计学意义（χ2=6.140，P=0.013）。 见表 1。

表1 两组患者治疗后总有效率比较Table 1 Comparison of the total effective rate of the two groups of patients after treatment

2.3 两组患者治疗前后中医症状积分，CAT 和mMRC比较

两组治疗后中医症状积分、CAT 和mMRC 与治疗前比较均明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)；且治疗组均低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。 见表2。

表2 两组患者治疗前后中医症状积分、CAT 和mMRC 比较[(）,分]Table 2 Comparison of TCM symptom scores, CAT and mMRC between the two groups of patients be fore and after treatment[(),points]

表2 两组患者治疗前后中医症状积分、CAT 和mMRC 比较[(）,分]Table 2 Comparison of TCM symptom scores, CAT and mMRC between the two groups of patients be fore and after treatment[(),points]

注：与该组治疗前比较，1）P＜0.05;与对照组治疗后比较，2)P＜0.05

组别 时间 中医症状积分 CAT mMRC对照组（n=30）治疗组（n=31）治疗前治疗后治疗前治疗后22.39±4.07（15.73±2.11）1）21.25±4.27（10.17±2.48）1），2）30.23±6.50（16.75±3.16）1）30.64±5.73（12.17±2.58）1），2）2.75±0.66（0.98±0.31）1）2.79±0.62（0.57±0.32）1），2）

2.4 两组患者治疗前后血气分析指标比较

两组治疗后SaO2，PaO2与治疗前比较均有升高，PaCO2均有降低， 且治疗组PaO2高于对照组，PaCO2低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 见表 3。

表3 两组患者治疗前后血气分析指标比较（）Table 3 Comparison of blood gas analysis indexes between the two groups before and after treatment （）

表3 两组患者治疗前后血气分析指标比较（）Table 3 Comparison of blood gas analysis indexes between the two groups before and after treatment （）

注：与该组治疗前比较，1）P＜0.05;与对照组治疗后比较，2)P＜0.05

组别 时间 SaO2（%） PaO2（mmHg） PaCO2（mmHg）对照组（n=30）治疗组（n=31）治疗前治疗后治疗前治疗后90.14±1.95 94.28±1.88 90.29±2.36 96.43±2.69 70.03±11.01（91.38±3.25）1）70.09±11.22（92.63±2.59）1），2）45.34±4.72（41.12±3.21）1）45.56±4.51（40.61±2.76）1），2）

2.5 两组患者治疗前后血清MMP-9、TIMP-1 水平和MMP-9/TIMP-1 比值比较

两组治疗后血清 MMP-9、TIMP-1 水平和 MMP-9/TIMP-1 比值与治疗前比较均明显降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05)。 见表 4。

表4 两组患者治疗前后血清MMP-9、TIMP-1 水平和MMP-9/TIMP-1 比值比较(）Table 4 Comparison of serum MMP-9, TIMP-1 levels and MMP-9/TIMP-1 ratio before and after treatment in the two groups of patients(）

表4 两组患者治疗前后血清MMP-9、TIMP-1 水平和MMP-9/TIMP-1 比值比较(）Table 4 Comparison of serum MMP-9, TIMP-1 levels and MMP-9/TIMP-1 ratio before and after treatment in the two groups of patients(）

注：与该组治疗前比较，1）P＜0.05;与对照组治疗后比较，2)P＜0.05

组别 时间 MMP-9（μg/L）TIMP-1（μg/L） MMP-9/TIMP-1对照组（n=30）治疗组（n=31）治疗前治疗后治疗前治疗后7.83±1.37（6.01±0.82）1）7.65±1.28（3.93±0.69）1），2）2.57±0.65（1.94±0.37）1）2.55±0.57（1.36±0.25）1），2）3.57±0.91（3.08±0.16）1）3.50±0.82（2.51±0.20）1），2）

2.6 两组患者安全性比较

两组治疗前后肝肾功能、心肌酶等检查均未见明显异常，治疗组中发生轻度腹泻2 例；对照组中发生头晕1 例，腹胀1 例。 均在停药后自行消失，组间比较，差异无统计学意义(χ2=0.000，P=1.000)。

3 讨论

COPD 是一种以持续气流受限为特征的慢性肺部疾病，不可逆的气流受限主要病理基础是气道重塑。 MMP-9及TIMP-1 是调节细支气管管壁细胞外基质降解合成的主要酶类， 因而MMP-9/TIMP-1 的平衡紊乱是 AECOPD气道重塑、管腔狭窄，气流受限加重的重要机制之一[11]。

中医认为AECOPD 属“肺胀”“喘证”等范畴，以痰热壅肺证为主要证候类型[6-7]。 清气化痰丸加减是在《医方考》清气化痰丸的基础上加用蜜麻黄、丹参创制而成。 方中，胆南星味苦性凉，瓜蒌仁味甘性寒，二者均长于清热化痰，共为君药；制半夏辛温，与苦寒之黄芩相配，清热燥湿，化痰散结，相辅相成助燥湿化痰之功，又相制而成制姜半夏之温燥，共为臣药；《本草便读》云：“苦杏仁，功专降气，能润大肠”，与瓜蒌仁相配，正符合 “肺与大肠相表里”，以润肠大便而泄肺热，与陈皮理气化痰，枳实破气化痰，三者合用体现《丹溪心法》：“善治痰者，不治痰而治气…气顺则一身之津液亦随气而顺矣”之治痰妙法。 茯苓渗湿健脾，《景岳全书》云：“见痰休治痰，善治者，治其生痰之源。”与陈皮相配健脾杜生痰之源。加蜜麻黄润肺平喘，丹参祛瘀通络，除烦安神。 该研究结果显示，治疗后中医症状积分、CAT 和mMRC 降低，血气分析指标改善，但经清气化痰丸加减干预后改善更加显著， 提示在西医常规治疗的基础上加服清气化痰丸加减可进一步改善患者临床症状，尤其是改善咳嗽、喘息症状，还可通过改善患者通气或换气功能，纠正患者缺氧，提高临床疗效。

MMP-9/TIMP-1 的动态平衡是维持COPD 患者细支气管壁细胞外基质降解合成稳态的重要条件， 是反映呼吸道组织破坏与修复动态平衡的标志[12]。 正常情况下，MMP-9/TIMP-1 处于动态平衡， COPD 患者呼吸道及其周围组织的慢性炎症可引起二者平衡失调， 以胶原为主的ECM 在呼吸道壁过度沉积，导致 COPD 患者呼吸道平滑肌增生，管腔狭窄纤维化，重塑发生[13]。 MMP-9 是MMPs 家族中的重要成员， 在呼吸道和肺组织中广泛表达，是降解细胞外基质的胶原、聚集蛋白聚糖、纤连蛋白等组件和基底膜的主要介质[14]。 MMP-9 的过度表达可引起细支气管管壁ECM 降解增加，并能在呼吸道上皮细胞基底膜上打孔，促使炎性细胞因子，如TNF-α、IL-8、TGF-β 游出、聚集，破坏内皮和上皮结构，参与呼吸道炎症反应和重构。 TIMP-1 是MMP-9 的内源性抑制剂， 与活化的MMP-9 结合并抑制其活性， 从而维持呼吸道壁和肺组织破坏和修复之间的平衡。 TIMP-1 多功能分子， 在一定程度上可促进气道损伤组织的修复，但过度抑制MMP-9 活性则易引起细支气管壁细胞外基质沉积增加， 出现呼吸道进行性破坏、重塑。 该研究结果显示，经清气化痰丸加减干预后血清 MMP-9（3.93±0.69）μg/L、与治疗前比较明显降低，且低于对照组（P＜0.05)，与刘锐等[3]学者研究中两组治疗后血清 MMP-9 水平 （20.19±12.57）μg/L 较该组治疗前均明显降低（P<0.05）；且治疗组明显低于对照组（P<0.05）。 提示在常规治疗基础上加服清气化痰丸加减能有效调节MMP-9/TIMP-1 比值失衡，抑制气道重塑，分析其机制可能是通过抑制MMP-9 的过度表达， 协调抑制TIMP-1 表达，调节 MMP-9/TIMP-1 动态平衡，保护气道结构。 同时该研究也存在不足之处，如样本量较小及未对AECOPD 患者治疗后期的临床症状、生活质量、检测指标进行长期动态观察和随访。

综上所述， 清气化痰丸加减治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期疗效确切，能够有效改善患者临床症状，抑制气道重塑， 其机制可能抑制MMP-9 的过度表达， 调节MMP-9/TIMP-1 动态平衡，保护气管结构。