肝癌癌前病变中医证型与临床指标的相关性研究*

陈 晨 刘 力 李京涛 魏海梁 闫曙光 杨创勃 常占杰

1.陕西中医药大学 (陕西 咸阳， 712046) 2.陕西中医药大学附属医院肝病科

肝细胞癌(HCC)是目前全球癌症相关死亡的主要原因之一，其发病率高，临床发现时多为中晚期，预后极差[1]。HCC的发生被公认为是分阶段多步骤的过程，即肝炎-肝硬化-肝癌，而在肝硬化向肝癌的发生发展过程中，会经历较长时间的肝癌癌前病变阶段[2]。肝癌癌前病变主要是指肝硬化引起的结节性病变，根据细胞学和组织学变化可分为发育不良病灶(DF)和肉眼可见的发育不良结节(DN)[3]。2015年我国《原发性肝癌规范化病理诊断指南》明确指出，DN是HCC癌前病变[4]。过去肝癌癌前病变的诊断主要依靠病理组织学确诊，近几年随着影像学的迅速发展，肝癌癌前病变可通过影像学确诊[5]，但其临床检出率仍较低，尽管中医药在防治肝癌癌前病变方面发挥着重要作用[6]，但报道多为实验研究，尚未见到中医证型分布及临床特征的研究报道。鉴于此，我们进行了肝癌癌前病变的中医证型分布及其与临床指标相关性的回顾性研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2016年1月1日至2018年12月31日在陕西中医药大学附属医院肝病科门诊和住院部就诊的43例患者，其中男28例，女15例；平均年龄(56.40±12.30)岁；31例患者有慢性乙型肝炎病史，5例患者有丙型肝炎病史，1例患者呈HBV和HCV重叠感染，6例患者无病毒性肝炎病史。

1.2 诊断标准 现代医学诊断参照欧洲EASL-EORTC临床实践指南中的标准[7]。中医辨证分型：由于目前没有任何学会制定肝癌癌前病变的中医辨证标准，故我们根据既往研究和多年临床实践[8-11]，并参照陕西省名中医常占杰教授的学术经验，将43例患者分为3种证型。①气血阻滞瘀毒型。主证：胁肋刺痛或胀痛，或胁下有痞块，刺痛拒按，夜间明显，舌紫暗，有瘀点瘀斑，舌底静脉曲张，脉弦涩；次证：脘腹胀满，甚至腹胀大，脉络暴露，食纳差。②湿热留恋瘀毒型。主证：右胁部隐痛或胀痛，口干口苦，恶心厌油腻，身目小便色黄，舌质红，苔黄腻，脉弦滑或滑数；次证：脘腹满闷，头身困重，乏力纳差，大便干或黏腻。③脾虚肝损瘀毒型。主证：胁肋隐痛不适，面色萎黄而暗，倦怠乏力，食少纳差，舌淡或红，苔白或白腻，脉弦或弦细；次证：目干口干，爪甲色淡，心烦易怒，大便干或溏稀。证型由2位副主任医师共同辨证。

1.3 纳入标准 ①符合上述现代医学诊断标准者；②符合上述中医诊断标准者；③年龄及性别无限制；④签订知情自愿书者。

1.4 排除标准 ①肝细胞癌、胆管细胞癌、转移癌患者；②合并其他肿瘤者；③病例资料不完善者。

1.5 观察指标 一般资料：性别、年龄、家族史、病毒感染情况、饮酒史。肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰基转移酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、乳酸脱氢酶(LDH)、总胆红素(TBil)，白蛋白(Alb)、球蛋白(GLO)，白球比(A/G)。血常规：WBC、淋巴细胞计数(LYMPH)、中性粒细胞计数(NEUT)、淋巴细胞百分比(LYMPH%)、中性粒细胞百分比(NEUT%)、RBC、Hb、PLT。凝血指标：血浆凝血酶原时间测定(PT)、部分活化凝血酶时间(APTT)、凝血酶时间测定(TT)、血浆纤维蛋白原测定(Fbg)。肿瘤标志物：癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)。铁蛋白(SF)。肝功能各项指标由HITACHI 7600-020全自动生化分析仪完成，血常规各项指标由SYSMEX XN-2800全自动血液分析仪完成，凝血功能各项指标由SYSMEX CS-5100全自动血凝仪完成，肿瘤标志物及铁蛋白各项指标由ABBOT I2000化学发光免疫分析仪完成。

2 结果

2.1 43例患者中医证型分布 43例患者中气血阻滞瘀毒型11例(26%)、湿热留恋瘀毒型9例(21%)、脾虚肝损瘀毒型23例(53%)，脾虚肝损瘀毒型与其他两型比较，差异有显著性意义(均P<0.05)。

2.2 3证型患者的一般情况 见表1。

2.3 3证型患者血常规检测结果 见表2。

表2 3证型患者血常规结果比较

2.4 3证型患者肝功能检测结果 见表3。

表3 3证型患者肝功能检测结果比较

2.5 3证型患者凝血指标检测结果 见表4。

表4 3证型患者凝血指标检测结果比较

2.6 3证型患者AFP、CEA、SF检测结果 见表5。

表5 3证型患者AFP、CEA、SF结果比较

3 讨论

肝癌癌前病变的患者多数有长期的慢性HBV或HCV感染病史，亦有部分患者有酒精性或脂肪性肝炎病史。这些原因造成肝脏炎症损伤，肝细胞不断破坏和再生修复，导致肝纤维化缓慢进展、肝脏结节形成、肝硬化发生。在炎症纤维化等不良微环境中，损伤的肝细胞再生修复时发生DNA突变，或者肝干细胞突变为肝癌干细胞等，继之累积的细胞改变聚集形成异型增生灶，膨胀性生长形成异型增生结节，而临床上异型增生结节即为肝癌癌前病变的最主要病理改变。由于这些异型增生结节较小(直径常<1.5 cm)，肝穿刺活检和影像定位和难度均较大，且获取的病灶组织亦常常不完整，故病理诊断虽为诊断的“金指标”，但临床上对于这一类病灶，主要依靠影像学来发现和诊断。

陕西省名中医常占杰教授认为肝硬化存在虚损互生的病机[12]，而肝再生紊乱是导致肝癌癌前病变恶性转变中出现因实致虚(积生虚损)、因虚致实(虚损生积)两种病机转换(虚积互生)的关键原因。肝硬化基础上的虚损互生，加上邪毒侵袭，虚、积、毒相互作用，终至癌肿发生。病机为脾虚肝损、毒瘀互结。其病位在肝脾，属本虚标实之证，初起气滞血瘀，壅塞不通，而正气尚存，多为实证；迁延日久，正气耗伤而虚，为虚实夹杂证；后期，气血亏损，精气亏虚，体质贏弱，则以正虚为主，故我们将43例患者分为气血阻滞瘀毒型、湿热留恋瘀毒型、脾虚肝损瘀毒型3型。

本结果显示，脾虚肝损瘀毒型患者占比最大，其次为气血阻滞瘀毒型。脾虚肝损瘀毒型患者以肝阴虚与肝血虚为主，主要证候表现为乏力、纳差、间断性胁肋部隐痛、舌淡、苔白或白腻、脉弦细，这些非特异性的症状和体征易被忽视，故临床医师应重视本病的筛查。

本研究结果显示，中医证型与LYMPH%、NEUT、PLT及SF存在相关性。据资料显示，近90%的肝癌患者合并各种类型的肝炎，其机体免疫功能下降，对肿瘤细胞的清除作用降低，无法有效阻滞肿瘤细胞扩散与增值[13]。中性粒细胞是机体正常防御的炎症细胞，对肿瘤细胞具有一定的杀伤及破坏作用，同时又对肿瘤的生长具有促进作用[14,15]。中性粒细胞在肿瘤的发生过程中分泌大量血管内皮生长因子、IL-1，IL-6等，促进肿瘤血管的生成，促进肿瘤生长[16]。血小板能释放炎性因子(血小板因子4、血小板衍生生长因子、血小板蛋白)，能促进肿瘤的血行传播，在肿瘤细胞的黏附、浸润以及肿瘤血管生成过程中起到关键作用[17-19]。肝癌患者体内SF的含量明显高于良性肝病患者及正常人，其升高水平与肝脏受损程度呈正相关，这不仅可作为原发性肝细胞癌的诊断指标，而且能在一定程度上反映病情的进展情况[20]。

本研究样本量较小，后续研究可扩大样本量，寻找新的生物学指标，例如DCP/PIVKA-Ⅱ、microRNAs等[21]，以期获得更利于肝癌癌前病变确诊和中医证型特异性的指标。