中草药相关肝损伤临床研究方法探讨

陈博武 高月求

上海中医药大学附属曙光医院肝病科 (上海， 201203)

中草药相关肝损伤(HILI)是指由中药、天然药物及其相关制剂引发的肝损伤。近年来，随着中草药在全球的广泛应用及药品不良反应监测体系的不断完善，HILI 报道呈升高趋势，越来越受到关注[1]。2016年中华中医药学会肝胆病分会、中华中医药学会中成药分会牵头起草了符合我国实际情况的《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》[2]。2017年“马兜铃致肝癌”事件让中药的安全性饱受质疑[3]。为了促进中药的安全使用，国家药品监督管理局发布了《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》，用于中药从田间到临床全产业链的全生命周期的药源性肝损伤评价与风险管控，进一步强化中药的安全性。

虽然目前已有一些研究阐述了HILI的流行病学规律，但仍然存在诸多问题，因HILI 临床诊断不准确、肝损伤药物分类方式缺少统一认识等原因造成了 HILI 占药物性肝损伤(DILI) 构成比增高，中药自身因素，中药应用不合理和机体差异性等因素均会影响HILI的发生[4]。我国缺少系统的临床数据库和临床标本库以及规范化、系统的临床研究，因此开展HILI临床研究十分重要。

以DILI为研究对象，在回顾性和前瞻性研究中，基于整合证据链的HILI流程，筛选出符合疑似诊断、临床诊断、确定诊断的HILI患者，明确HILI的发生率、临床类型、可疑中药相关因素(如来源、配伍、疗程、用量、工艺、合并用药等)、致病特征、基础疾病、中医体质以及易感基因。同时以服用10种常用中药/中成药者为研究对象，开展回顾性和前瞻性研究，观察其致HILI的发生率、中药相关因素，探索HILI的临床疾病特征、基础疾病、中医体质和易感基因，有助于指导中药的临床合理用药，减少肝损伤的发生，促进中医药事业健康持续发展。

1 HILI回顾性研究思路

采取多中心、开放性、回顾性、非干预性的流行病学调查方法设计临床试验。在入院或出院诊断之一为“药物性肝损伤”或“药物性肝病”或“药物性肝炎”或“药物性肝损害”或“药物性肝硬化”或“药物性肝衰竭”或使用其他诊断术语提示可能为药物引起的各种类型肝损伤患者中，符合DILI诊断标准，并采用指南推荐的因果关系评估方案选择RUCAM评分≥3分的病例，根据HILI诊断标准，从DILI病例中筛选出疑似诊断、临床诊断、确定诊断3个诊断级别的HILI病例。通过收集基本资料(性别、年龄、职业、民族、体重、肝脏疾病史和其他疾病史、过敏史、家族史等)、引起HILI的可疑药物(包括中药单味药、中药复方、中成药等)资料、药物来源、合并用药、HILI的临床分型、严重程度、转归等，分析HILI在人群中的发生率(HILI占总住院人群的发生率、在肝病/消化/感染/肿瘤/血液等各个专科住院人群中的发生率)；HILI的临床流行病学特征(引起HILI的可疑药物、合并用药、药物来源、临床类型、严重程度和转归、致病特征、基础疾病、危险因素等)。见图1。

图1 HILI回顾性研究思路

2 HILI前瞻性研究思路

2.1 开展多中心基于真实世界的HILI临床特征的前瞻性研究 根据基于整合证据链的HILI诊断流程，筛选出符合疑似诊断、临床诊断、确定诊断的HILI患者(定义为HILI组)，同时以人口学资料和基础疾病为匹配因素(1∶1配对)抽取非HILI患者(定义为对照组)，开展基于真实世界的前瞻性、非干预性巢式病例对照研究。比较两组患者的临床资料，观察HILI在人群中的发生率；明确HILI的致病特征、药物剂量疗程、药物来源、合并用药及基础疾病等临床特点，探索其发生的危险因素。收集与分析两组患者中医体质和四诊信息，探寻不同体质、不同证型证素HILI患者的特点及其与疾病转归的关系。此外，对HILI组患者和对照组人员进行全基因组外显子测序，筛选出与HILI发病相关的易感基因，为HILI的遗传发病机制提供一定依据。见图2。

图2 HILI前瞻性研究思路

2.2 基于真实世界的常用中药/中成药导致的HILI前瞻性研究 选择文献报道导致HILI的10余种常用中药(何首乌、雷公藤、淫羊藿、半夏、决明子、大黄、柴胡、桑寄生、仙灵骨葆胶囊、百乐眠胶囊、润燥止痒胶囊)，将门诊和住院接受中医药治疗过程中正在应用包含上述药物的中药复方或中成药的所有患者，根据基于整合证据链的中草药相关肝损伤诊断流程，筛选出在随访期间符合疑似诊断、临床诊断、确定诊断HILI患者(定义为HILI组)，同时以人口学资料和基础疾病为匹配因素，按照1∶1配对抽取非HILI患者(定义为对照组)，开展基于真实世界的前瞻性、非干预性巢式病例对照研究。收集符合纳入标准患者的临床资料，观察10余种常用中药/中成药引起HILI在中药治疗人群中的发生率，明确其相关HILI的致病特征、药物剂量疗程和炮制工艺、药物来源、合并用药及基础疾病等临床特点，探索相关HILI发生的危险因素，总结安全用药规律；收集与分析患者中医体质和四诊信息，探寻不同体质、不同证型/证素HILI患者的特点、疾病转归和影响因素。此外，本研究拟对10余种常用中药相关HILI患者和健康人群进行全基因组测序，筛选出与此类HILI发病相关的易感基因，为遗传发病机制的研究提供一定依据。

中医药是千百年来维护人民身体健康的有效手段，正确认识中药可能造成的肝脏损伤、通过规范化临床研究，为HILI提供真实客观的数据支撑，是促进中医药产业、中医药事业发展的关键之一。