中医药治疗桥本甲状腺炎用药规律研究

李思思，华 川,,3，杨金月，徐敏芳，夏方妹，赵 勇,3，左新河,,3

(1.湖北中医药大学，湖北 武汉 430061；2.湖北省中医院甲状腺疾病诊疗中心，湖北 武汉 430074；3.湖北省陈氏瘿病学术流派传承工作室，湖北 武汉 430074)

桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis,HT)是自身免疫性甲状腺疾病的主要临床类型之一，该名称于1912年由日本的Hakaru Hashimoto医生首次提出。女性发病率为3.5‰～5‰，男性发病率为0.6‰～1‰，病因目前尚不明确，普遍认为环境与遗传因素共同作用导致HT的发生，病理以甲状腺组织淋巴细胞浸润，后逐渐萎缩及纤维化为特征[1]。HT起病隐匿，临床典型表现为甲状腺弥漫性肿大，质韧，以峡部明显[2]。目前尚无针对病因的治疗，特别是甲状腺功能正常的HT患者，多推荐定期随访[3]，当HT因甲状腺组织破坏出现甲状腺功能减退，以口服左旋甲状腺素钠片治疗[4]。近年来中医药治疗HT的研究逐渐深入，证实中医药具备改善HT患者临床症状[5]、降低甲状腺自身抗体水平、调节免疫[6]等特点，发挥了中医“未病先防”“既病防变”的独特优势，遂本研究采用中医传承辅助平台搜集治疗HT的临床研究类型文献，进行数据挖掘分析，总结中医药治疗HT的用药规律，为临床治疗及科研提供参考方向。

1 资料与方法

1.1 文献来源 在中国知网、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献服务系统及维普网进行文献搜索，分别以“中医”“桥本甲状腺炎”“慢性淋巴细胞性甲状腺炎”“自身免疫性甲状腺炎”为检索词，从建库至2019年12月1日共检索到文献270篇。

1.2 文献筛选 文献纳入标准：文献为临床研究类型；文献研究对象符合HT诊断，根据《中国甲状腺疾病诊治指南》[3]进行评判；文献研究内容为中医或中西医结合治疗桥本甲状腺炎。文献排除标准：文献为专家经验总结、个案报道、综述、动物实验研究等类型；方药组成不明确或单味中药者；方药组成重复者选其中1篇录入；治疗方法为外用、针灸等非内服者。

1.3 资料录入 将搜集的270篇文献按照纳入标准和排除标准进行筛选，最终符合标准的文献共171篇，共提取处方171首。参照2015年版《中华人民共和国药典临床用药须知》[7]对录入的中药药名进行统一规范校正，不区别炮制方法、别名及产地等，如生黄芪、炙黄芪统一录为黄芪，仙灵脾、淫羊藿统一录为淫羊藿，广郁金、郁金统一录为郁金。

1.4 统计学方法 运用中医传承辅助系统(V2.5)，将171首中药方具体组成输入方剂管理模块，通过软件数据分析模块,统计用药频次及药物四气五味、归经频次，基于关联规则分析形成组方规律，基于复杂系统熵层次聚类分析形成新方聚类核心组合及新方组合。

2 结 果

2.1 药物频次分析 经中医传承辅助系统的统计分析，共检索出177味中药，总频次为1817次，其中最高频次为103次，即夏枯草和黄芪，最低频次为1次。频次≥30次的中药共有18味，18味中药频次共为1048次，占治疗HT中药总频次的57.68%。该18味中药的类别依次为：夏枯草(清热药)、黄芪(补虚药)、柴胡(解表药)、浙贝母(化痰止咳平喘药)、茯苓(利水渗湿药)、白术(补虚药)、当归(补虚药)、白芍(补虚药)、香附(理气药)、党参(补虚药)、陈皮(理气药)、牡蛎(平肝息风药)、半夏(化痰止咳平喘药)、玄参(清热药)、淫羊藿(补虚药)、莪术(活血化瘀药)、郁金(活血化瘀药)、川芎(活血化瘀药)。见表1 。

表1 桥本甲状腺炎处方高频中药频次分析

2.2 药物性味归经统计分析 经平台统计分析，治疗HT药物的四气频次及频率从高到低依次为：寒性、温性、平性、凉性、热性，见表2。药物的五味频次及频率从高到低依次为：苦味、甘味、辛味、咸味、酸味、涩味，见表3。药物的归经频次及频率从高到低依次为：肝经、脾经、肺经、肾经、心经、胆经、胃经、大肠经、小肠经、三焦经、膀胱经、心包经，见表4。

表2 桥本甲状腺炎药物四气统计分析

表3 桥本甲状腺炎药物性味统计分析

表4 桥本甲状腺炎药物归经统计分析

2.3 组方规律分析 通过平台系统中的组方规律分析模块，设置支持度40，置信度0.7，经关联规则分析得出，在治疗HT的171首中药方中，使用频次超过40次的药对共有20组，见表5。提取治疗HT药物组合的关联规则(置信度≥0.7)从高到低依次为：白芍-柴胡(0.85)、浙贝母，黄芪-夏枯草(0.82)、黄芪，柴胡-夏枯草(0.81)、浙贝母-夏枯草(0.75)，白术-黄芪(0.73)，黄芪-夏枯草(0.72)，夏枯草-黄芪(0.72)，夏枯草，柴胡-黄芪(0.71)。为进一步直观看到各药物之间的联系，进行数据的网络化展示(图1)。

表5 171首处方中高频药对组合(频次≥40)

图1 组方规律网络展示图

2.4 新方聚类核心组合分析 运用平台系统的新方分析模块，设置相关度8，惩罚度2，经复杂系统熵聚类的层次聚类算法，共提取出核心组合14个，见表6；数据网络化展示(图2)。

表6 基于熵聚类的治疗桥本甲状腺炎核心药物组合

图2 新方核心组合网络展示图

2.5 新方组合分析 运用平台系统的新方分析模块，设置相关度8，惩罚度2，经复杂系统熵聚类的层次聚类算法，提取新方组合共7组，见表7；数据网络化展示(图3)。

表7 基于熵聚类的治疗桥本甲状腺炎新处方

图3 新方组合网络展示图

3 讨 论

中医古籍中并无“桥本甲状腺炎”这一命名，现代医家结合HT临床症状及体征，将其多归于“瘿病”范畴，认为该病多因先天禀赋不足，后天情志内伤、饮食不当、水土失宜，导致肝脾肾脏腑功能失调，最终气滞、痰凝、血瘀，聚于颈前而发病。经文献研究总结[8]近年来医家运用中医药治疗HT的经验，将HT的临床证型分为：肝气郁滞、血瘀痰结、气阴两虚、脾肾阳虚等。结合平台系统统计分析的结果，将中医药治疗HT的用药规律总结如下。

扶正补虚以治本。《灵枢·百病始生》[9]中提到“两虚相得，乃客其形”，机体正气不足，虚邪贼风乘虚而入，正气无力与邪抗争，最终导致疾病的发生。HT发病，西医上认为与遗传因素相关，中医上认为先天禀赋不足。在使用频次超过30次的药物中，黄芪、白术、当归、白芍、党参、淫羊藿等补虚药使用频次较高，且其中以黄芪频次最高，《珍珠囊补遗药性赋》[10]：“黄芪，味甘，性温无毒，升也，阳也，其用有四，温肉分而实腠理，益元气而补三焦，内托阴证之疮疡，外固表虚之盗汗。”黄芪味甘温，归脾经，具有补气升阳、固表止汗、生津养血等功效。现代药理学研究发现[11]，黄芪多糖为黄芪的主要活性成分，可通过调节免疫器官、免疫细胞、免疫因子及调控免疫相关基因等发挥免疫调节作用。其次，治疗HT药物的五味中，甘味频次位居五味排名中第二，甘能补、能缓，具有补虚、调和诸药的作用。另外，药对(黄芪-当归)与药对(黄芪-白术)频次较高，且黄芪-白术有较强关联关系，置信度约为0.73，黄芪与当归可组成当归补血汤，黄芪培补脾胃元气，以资气血生化之源，与当归合用，阳生阴长，使气旺而血生。黄芪-白术药对配伍党参三者有补中益气汤之意。各核心组合方及新方组合中，核心组合1、2、5、7、8、11、12、14及新方组合1、2、4、5、7均包含补血药、补阴药及补阳药等补虚药。《素问·刺法论》[9]：“正气存内，邪不可干”，故HT的治疗当以扶正补虚为本。

理气、化痰、活血以治标。《外科正宗》中提到“夫人生瘿瘤之症，非阴阳正气结肿，乃五脏瘀血、浊气、瘀滞而成”[12]。表明气滞、痰凝、血瘀是HT形成的致病因素。高频次药物中理气、化痰、活血化瘀药均占一定比例。理气药：香附疏肝解郁，理气宽中；陈皮理气健脾，燥湿化痰。化痰药：浙贝母清热化痰，解毒散结；半夏燥湿化痰，消痞散结。活血化瘀药：莪术破气行血，消积止痛；郁金活血凉血，行气解郁；川芎活血行气。药物的五味中，苦味频次最高，辛味频次居第三，苦能燥、能泄，具有燥湿、通泄的作用。辛能散、能行、能通，具有发散、行气、活血的作用。核心组合3燥湿化痰，破血行气；核心组合4破血行气，解毒散结；核心组合6行气化痰，软坚散结；核心组合9活血化瘀药配伍利水渗湿药及化湿药，《血证论》：“血积既久，亦能化为痰水”[13]。血瘀日久，经脉阻滞，则气水津液运行不畅，致使水液停聚，日久凝结成痰，故郁金行气活血同时辅以茯苓渗湿利水、厚朴化痰燥湿；核心组合10燥湿化痰，行气散结；核心组合11中，《日华子本草》中提到当归：“治一切风，一切血，补一切劳，去恶血，养新血及主癥癖”[14]。陈皮、莪术、三棱三者破血行气，燥湿化痰，配伍当归，使恶血去，而新血生，祛邪同时不伤正。核心组合12(肉苁蓉-皂角刺-浙贝母)，温阳化痰，解毒散结；核心组合13化痰软坚散结。新方组合3行气活血，化痰散结。新方组合4理气化痰，解毒散结，兼活血补血。新方组合6行气化痰，软坚散结。因此，HT的治疗当兼顾理气、化痰、活血，以祛除形成本病的病理产物。

疏肝、健脾、补肾以防变。现代医家[15]认为，HT病位在肝、脾、肾三脏，药物归经中，肝、脾、肾三经频次均较高，肝经“循喉咙之后，上入颃颡”，肝主疏泄，调畅一身气机，协调一身之气血运行，若肝气郁滞，则气、血、痰互结于肝经，循经上发为气瘿。夏枯草具有清肝散结功效，共有8组药对均配伍夏枯草；柴胡疏肝解郁，可见于8组药对配伍中；白芍养血柔肝，可见于3组药对配伍中。另外，置信度前三位的药对：白芍-柴胡、浙贝母，黄芪-夏枯草、黄芪，柴胡-夏枯草，均有疏肝、清肝、柔肝之意。脾经“挟咽，连舌本，散舌下”，脾主运化水谷精微，运化水液，若脾失健运，则脏腑精微失于充养，发为瘿劳；水液停聚，日久成痰，循经聚于颈前，发为肉瘿。高频次药物如茯苓、白术、党参、陈皮，均具有健脾理脾的功效。肾经“循喉咙，挟舌本”，肾主生长、发育，为一身阴阳之根本，若肾精虚衰，可表现为先天禀赋不足，后天则脏腑功能不全、形态发育不成熟，发为瘿病。核心组合7及核心组合14，两者有六味地黄丸之意，缺茯苓、丹皮两味，以补肾益精为主。故HT的治疗当在固本、治标基础上，加以疏肝解郁、健脾化痰、补肾填精。

综上，本研究基于中医传承辅助系统进行数据挖掘分析，探讨历年来有关中医药治疗桥本甲状腺炎的文献，总结其组方用药规律，为临床用药提供一定线索，但因文献范围限定及文献数量有限，总结的用药组合规律及新方组合有待临床进一步考究。