基于多属性效用理论评估晚期非小细胞肺腺癌常用化疗方案

陈 猛，陆晓蕾，朱琼啸，徐龙生（嘉兴市第一医院药学部，浙江 嘉兴 314001）

在我国非小细胞肺癌是肺癌中最常见的组织分型，约占肺癌的85%，死亡率高达80%～90%，而其中腺癌所占比例较大[1-2]。近10年随着基因靶向、新的有效化疗药物的不断问世及化疗方案增多，患者的生存质量得到了明显改善，但传统的一线化疗方案仍占有重要地位[3-5]。优良的用药方案既要具备良好的治疗效果，又应具有治疗经济成本低、不良反应小等其他方面的要求，如何综合考虑这些目标以选择更佳的方案正是多属性效用理论所要解决的关键问题[6-7]。本研究回顾性选取2016年6月-2019年6月在我院进行非小细胞肺腺癌化疗的患者信息，运用多属性效用理论对化疗方案进行药物经济学评价和研究，为治疗非小细胞肺腺癌提供新的决策依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

采用美康临床药学工作站（版本号1618）回顾性收集患者的年龄、性别、临床诊断、用药情况、用药前后血常规、生化检查、胸部CT、不良反应及处理、住院时间等信息，逐一输入电脑，采用双录入。

筛选出应用非小细胞肺腺癌三种常用化疗方案的患者：1）吉西他滨（商品名称：泽菲，江苏豪森药业集团有限公司，规格：0.2 g，单价：150.54元）联合顺铂组14例：给予吉西他滨（1250 mg·m-2，ivgtt，d1和d8）和顺铂（75 mg·m-2，ivgtt，d1）；2）多西他赛（商品名称：多帕菲，齐鲁制药有限公司，规格：40 mg，单价：263.7元）联合顺铂组22例：给予多西他赛（75 mg·m-2，ivgtt，d1）和顺铂（75 mg·m-2，ivgtt，d1）；3）培美曲塞（商品名称：普来乐，江苏豪森药业集团有限公司，规格：0.2 g，单价：1 872.43元）联合顺铂组15例：给予培美曲塞（500 mg·m-2， ivgtt，d1）和顺铂（75 mg·m-2，ivgtt，d1），均治疗4个周期进行评估，1个治疗周期为21 d（注：顺铂，商品名称：诺欣，江苏豪森药业集团有限公司，规格：6 mL∶30 mg，单价：20.36元）。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准均符合非小细胞肺腺癌的诊断要求，各组患者性别、年龄、病情等无显著性差异（P＞0.05），均未接受过放疗，近40 d内未使用过其他化疗药物。

1.2.2 排除标准有严重肝、肾功能不全和其他影响治疗的疾病，治疗药物不能耐受或有禁忌症，功能状态（performance status，PS）评分0～2分。

1.3 评价指标

1.3.1 疗效评价采用RECIST标准评价疗效，分为完全缓解（complete remission，CR）：肿瘤完全消失，持续4 w；部分缓解（partial remission，PR）：目标病灶最长径总和减少≥ 30%，维持4 w；病情稳定（stable disease，SD）：变化介于PR和PD之间；病情进展（progressive disease，PD）：目标病灶最长径总和增加≥ 20%。以CR加PR的例数为有效例数；SD加PD的例数为无效例数。

1.3.2 成本确定成本包括：1）直接医疗成本，指直接与药物治疗方案有关的固定及可变成本：药费+床位费+诊疗费+护理费+治疗费+手术费+检查费+化验费+其他费用；2）直接非医疗成本，指与医疗服务提供有关的非医疗成本，如患者来医院就诊时的车旅费、诊疗期间的额外伙食费、营养费等；3）间接成本，指由于患病、丧失功能或死亡而减少生产力的成本，也称为生产力成本；4）无形成本，包括因病引起的疼痛，精神上的痛苦、紧张和担忧等，一般不易计量。由于直接非医疗成本与无形成本难以测算，间接成本微小，因此本研究仅统计患者治疗时的直接医疗成本。

1.3.3 不良反应统计不良反应参照WHO制定的抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准，分为Ⅳ度，本研究只统计不良反应分级为Ⅲ～Ⅳ度的严重不良反应。

1.4 数据分析

1.4.1 多属性效用理论评估1）各因素权重评定：选取治疗费用、有效率、住院天数、不良反应四个因素进行综合评价，根据各个因素对于疾病治疗或患者感受贡献的相对重要性，设定各因素权重，权重之和等于100%。研究假设有效率、治疗费用、住院天数、不良反应权重值分别为50%、20%、20%、10%。2）按照相应公式计算权重值[8]。

1.4.2 敏感度分析研究过程中，由于分析数据存在不确定性，使研究结果与真实情况往往存在一定偏差，故需进行敏感度分析。敏感度分析是为验证不同假设或估算对分析结果的影响程度。通过对不同权重值进行调整，评估总得分情况。

1.4.3 统计学方法应用SPSS 12.0软件进行统计学处理，数据结果以均数±标准差表示，病例一般资料比较采用方差和χ2检验，疗效比较采用Ridit分析，以P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

三组患者一般基线资料，经χ2或方差检验无显著性差异（P＞ 0.05），具有可比性。详见表1。

表1 三组患者的一般资料分布Tab 1 Distribution of the general information of three groups

2.2 临床疗效比较

多西他赛组临床治疗有效率为22.73%，吉西他滨组治疗有效率为21.43%，培美曲塞组治疗有效率为20.00%，三组疗效比较经Ridit分析无显著性差异（P＞ 0.05），详见表2。

表2 三组患者临床疗效比较Tab 2 Comparison of clinical efficacy of three groups

2.3 成本和平均住院时间分析

多西他赛组直接医疗成本合计为9 313.33元，平均住院时间为（15.33±7.82）d，吉西他滨组直接医疗成本合计为8 964.26元，平均住院时间为（13.91±7.00）d，培美曲塞组直接医疗成本合计为11 893.41元，平均住院时间为（5.86±3.62）d，详见表3。

表3 三组患者直接医疗成本合计Tab 3 Total direct medical cost of three groups

2.4 安全性评价

培美曲塞组不良反应以骨髓抑制多见，1例发生骨髓抑制Ⅲ度的严重不良反应（药品批号180101）；吉西他滨组不良反应以骨髓抑制和胃肠道反应多见，其中3例为骨髓抑制Ⅲ度等的严重不良反应（药品批号160907、161004、170512）；多西他赛组不良反应以骨髓抑制和胃肠道反应多见，其中5例为骨髓抑制Ⅲ或Ⅳ度等的严重不良反应（药品批号160303、160304、160802）。

2.5 多属性效用理论评估

设U为某因素的评价值，f为某治疗组某因素的值。有效率由以下公式计算：Uf= 100（fn-Vmin）/（Vmax-Vmin），治疗无效和有效分别设0和100。其余三因素用公式Uf= 100 （Vmax-fn）/（Vmax-Vmin）计算，不良反应发生率因素中，采用文献报道结果[9-14]。研究假设有效率、治疗费用、住院天数、不良反应权重值分别为50%、20%、20%、10%，由公式计算，得到三组治疗方案中四个因素的评价值，结果显示多西他赛组有更好的经济学优势，详见表4。

表4 多属性效用分析表Tab 4 Parsing table of multi-attribute utility

2.6 敏感度分析

随着医疗卫生体制的改革，药品的价格总体呈下降趋势，而不良反应所占比例显著增加，故假设有效率、治疗费用、住院天数、不良反应权重值分别为50%、10%、20%、20%，由公式计算，得到三组治疗方案中四个因素的评价值，结果显示培美曲赛有更好的经济效益优势，详见表5。

表5 三种给药方案的敏感性分析Tab 5 Sensitivity analysis of three dosage regimens

3 讨论

非小细胞肺腺癌的患者只有约20%可以手术，约80%需内科治疗，目前以铂类为主的联合化疗仍然是其标准一线化疗方案[15]。虽然治疗肺癌的疗效有所提高，但医疗开支也呈明显上升趋势，而增加的医疗开支是否与肺癌疗效的提高成正比，什么样的化疗方案具有最好的效益成本比，这些都需要用肺癌治疗的经济学分析进行探讨。

多属性效用理论可以将成本效果之外的其他因素纳入到评价模型中，并通过对各个因素参数予以赋值，用定量的方法评价各种因素对结果的影响，可以有效弥补传统经济学方法评价的片面性[6]。本研究将多属性效用理论运用到非小细胞肺腺癌常用化疗方案的经济学比较中，将成本效果以外的住院时间和不良反应纳入到评价模型中，并对患者的治疗费用、疗效、住院天数、不良反应四个因素分别予以赋值，结果显示三组化疗方案在疗效上无显著性差异，但培美曲塞相较于其他两者在减少住院天数和不良反应方面具有明显优势，而多西他赛和吉西他滨则具有明显的成本优势。多西他赛综合评分最高，提示在目前的一线化疗方案中，多西他赛凭借其较好的经济学优势，仍为首选用药。考虑到药品价格总体呈下降趋势，且人民生活水平日益提高，治疗费用所占比例会明显下降，因此严重不良反应会日益受到重视，所占比例会明显增加，故我们又进行了敏感度分析，计算时提高了严重不良反应占比，降低了治疗费用占比，结果显示培美曲塞组具有最高的总得分，提示随着药品价格的下降、人们生活水平的提高，培美曲塞的使用会具有越来越好的经济学优势。

总之，研究比较晚期非小细胞肺腺癌常用化疗方案的药物经济学差异，将为临床合理选用化疗方案提供部分参考。但因为样本量、判定标准及纳入病例的时间等因素都可能给统计结果带来部分偏差，从而对研究结果造成影响，故本研究结果还有待更多的临床循证医学证据的支持。