磷酸奥司他韦致消化道出血不良反应文献分析

马秉霞，宋燕青，王相峰，李艳娇（吉林大学第一医院，吉林 长春 130021）

磷酸奥司他韦是一种强效的选择性流感病毒神经氨酸酶抑制剂，通过干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放而减少甲型或乙型流感病毒的传播，于1996年首次被合成，目前已在100多个国家批准上市，2001年9月该药作为处方药在我国获批上市[1-2]。近年来，随着磷酸奥司他韦的广泛应用，其安全性也越来越受到关注。磷酸奥司他韦治疗的患者中，最常见的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）为消化道反应（呕吐、恶心、腹泻、腹痛），其次为神经精神异常（头晕、头痛、幻觉、行为异常、谵妄和焦虑等）[1]，但尚未有对其导致消化道出血不良反应的综合性报道，为了解磷酸奥司他韦致消化道出血不良反应发生的原因及规律，笔者对其个案报道进行回顾性分析，旨为临床合理用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“奥司他韦”、“达菲”、“可威”、“不良反应”、“致”、“出血”、“消化道”等为中文检索词；以“oseltamivir”、“tamiflu”、“induced”、“adverse reaction”、“case report”、“bleeding”、“digestive tract”等为英文检索词，检索PubMed、Web of Science、Springer Link、Embase、CNKI、万方、维普等数据库中收载的关于磷酸奥司他韦致消化道出血相关不良反应的个案报道共计9篇（9例），其中，国外6篇，国内3篇。

1.2 方法

采用回顾性研究方法，提取文献纳入的有关信息，包括患者国家、年龄、性别、药品用法用量及不良反应发生的时间、临床表现、处理与转归等，提取相关信息应用Excel软件进行统计。

2 结果

2.1 纳入文献情况

9例患者分布情况如下：日本4例[3-6]、中国3例[7-9]、巴西1例[10]、印度1例[11]。文献发表时间范围为2006-2018年。

2.2 患者性别与年龄分布

9例磷酸奥司他韦所致不良反应个案报道中，男性4例（44.44%），女性5例（55.56%）；儿童（5～11岁）1例（11.11%）、少年（12～18岁）2例（22.22%）、青年（19～35岁）4例（44.44%）、中年（36～59岁）1例（11.11%）、老年（≥60岁）1例（11.11%），年龄最小6岁，年龄最大61岁，平均年龄（27.00±16.64）岁。

2.3 用药原因及剂量

磷酸奥司他韦药品说明书适应证为成人和1岁及以上儿童甲型和乙型流感的治疗，及成人和13岁及以上青少年甲型和乙型流感的预防。9例患者中，8例用于流感，1例用于反复发热。对于用法用量，治疗推荐剂量为13岁以上青少年和成人75 mg，1岁以上儿童30～75 mg，每日2次，疗程5 d；预防用药推荐剂量为75 mg，每日1次，磷酸奥司他韦胶囊（商品名称：可威）至少7 d，磷酸奥司他韦胶囊（商品名称：达菲）至少10 d。本研究中，6例（66.67%）患者用法用量符合说明书要求，3例患者未提及给药剂量。5例患者在治疗过程中联合使用退烧药和/或抗菌药物，其中2例联用对乙酰氨基酚，1例联用布洛芬，1例联用头孢曲松，1例联用克拉霉素和对乙酰氨基酚。详见表1。

表1 磷酸奥司他韦致消化道出血患者用药情况Tab 1 Drug utilization of patients with gastrointestinal bleeding caused by oseltamivir phosphate

2.4 ADR关联性评价结果

依照《药品不良反应报告和监测管理办法》[12]对本文9篇个案报道中ADR严重程度及与磷酸奥司他韦的相关性进行评价，其中，7例评价结果为“很可能”，2例评价结果为“可能”，详见表2。

表2 磷酸奥司他韦致消化道出血的发生时间、临床表现、处理及转归Tab 2 Occurrence time, clinical manifestation, treatment and outcome of gastrointestinal bleeding induced by oseltamivir phosphate

2.5 ADR发生时间、临床表现、处理及转归

9例发生消化道出血不良反应的患者中，时间最短的为用药后4 h[3]，最长为4 d[10]，7例均在用药后2 d内。9例患者中，6例患者通过肠镜确诊为出血性结肠炎[3-6,8,11]，1例出现急性肠出血[10]，均表现为腹痛、腹泻及便血；其中，3例通过停药症状得到缓解[3,8,10]，4例通过停药、休息、静脉补液等对症治疗ADR得到缓解[4-6,11]。1例出现穿孔性消化溃疡，表现为弥漫性腹痛、呕吐，行穿孔修补术后好转[7]。1例出现消化道出血合并肝损伤，表现为呕血（大约5 mL）和肝酶升高，通过停药、给予肝保护剂12 d后康复[9]。详见表2。

3 讨论

磷酸奥司他韦特异性较高，用药后可快速吸收，将流感病毒新陈代谢产生的物质迅速杀灭，有效抑制病毒的传播及繁殖[13]，目前被证实对甲型和乙型流感病毒均有效[14]。磷酸奥司他韦用于成人流感治疗的Meta分析结果表明，不良反应主要为胃肠道反应，表现为恶心、呕吐[15]，其次为神经精神异常[16]。一般来说，消化道出血不良反应常由抗血小板聚集、抗凝、溶栓药物等引起，而对于磷酸奥司他韦导致的消化道出血不良反应却容易被临床忽视。

本研究纳入的9例报道中，男女比例相当；其中，儿童1例（11.11%），少年2例（22.22%），青年4例（44.44%），中年1例（11.11%），老年1例（11.11%）。儿童及老年人自身免疫力低下，为流感发病高危人群，应用奥司他韦预防及治疗流感的概率增加[16]。由于收集到的病例数较少，研究结果并不能给出奥司他韦致消化道出血不良反应发生的人群特点。9例病例中，1例6岁男童服用奥司他韦60 mg，bid，第二天出现呕血（大约5 mL），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）持续升高，出现“药物性肝损伤合并消化道出血”。药物性肝损伤（druginduced liver injury，DILI）是最常见和最严重的药品不良反应（ADR）之一 ，重者可致急性肝衰竭甚至死亡。迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段[17]。建议临床在用药过程中应密切观察，加强不良反应监测，发现异常及时处理，避免导致严重后果。

自奥司他韦上市后其有效性与安全性一直备受关注[18-20]，2019年3月，日本厚生劳动省（MHLW）和药械管理局（PMDA）宣布，奥司他韦（达菲）的说明书应进行修订，将出血列为ADR，并包括与华法林联用时的注意事项[21]。本研究结果显示，5例在应用奥司他韦时联用对乙酰氨基酚、布洛芬、克拉霉素、头孢曲松。奥司他韦不经细胞色素P450同工酶或葡萄糖醛酸转移酶代谢，无明显的药物相互作用[22]。有研究[23]指出：布洛芬等非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）会引起上消化道损伤、结肠溃疡和糜烂，每日用量和总量与发生消化道出血并发症的危险性呈正相关[24]。而长期或大量使用抗菌药物也可能会引起消化道出血[25]。因此，奥司他韦在联用抗菌药物或NSAIDs时（尤其是大剂量或长期使用），会增加出血性不良反应的发生，更应密切监测。

目前，奥司他韦导致消化道出血的机制尚不清楚，可能是过敏反应引起局部血管痉挛所致，另外因流感所致脱水从而引起低血容量也可能是导致结肠灌流不足的原因[11]。临床使用期间应密切监测药物引起消化道出血的早期表现，一旦出现红色或咖啡色呕吐物、红色便、柏油样便、大便潜血阳性等消化道出血症状时应警惕奥司他韦导致的不良反应。及时采取停药、止血、输液、补充血容量等积极有效的措施，以防发生失血性休克等严重后果[25]。

综上，奥司他韦在使用中存在消化道出血的不良反应风险，建议临床医师使用时应严格掌握适应证、药物剂量，关注药物的相互作用，加强不良反应监测。特别是对老人、儿童及既往有消化道出血史或正在服用可能致消化道出血药物的患者应密切关注，谨防消化道出血的发生。