非酒精性脂肪性肝炎患者肝脏受控衰减参数的变化*

杨振辉，古宝欢，戴小灵

非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)是组织病理学变化类似于酒精性肝炎但无过量饮酒史的临床综合征，为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的重要阶段，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征，其病因尚未完全明确，可能与高脂血症、胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病等因素密切相关[1]。据报道，NASH属隐源性肝硬化的重要病因，预后差，约30%～40%NASH患者合并进展性肝纤维化，10%～15%发展至肝硬化，3%最终会进展为肝衰竭[2]。目前，肝穿刺病理学活检仍是诊断NASH的金标准，但由于其属创伤性操作，存在术后出血、感染、损伤等并发症，患者耐受性差，再加上肝组织穿刺取样存在一定的局限性，其临床应用受限[3]。近年来，无创影像学检查已成为了诊断NASH的重要手段。瞬时弹性记录仪(FibroScan)作为一种新型肝纤维化无创检测系统，经肝脏瞬时弹性图测定可有效反映肝脏硬度，间接判断肝纤维化和肝硬化程度[4]。近年来，利用超声在脂肪组织中传播出现显著衰减的特征，并基于FibroScan捕获的回波超声传输特性重新设计了一个新型参数来评估肝脏脂肪变程度，即为受控衰减参数(controlled attenuation parameter，CAP)，已被证实其在评估肝脏脂肪变方面具有重要的作用[5，6]。本研究使用FibroScan检测了142例NASH患者和130例健康体检者肝脏CAP值，以探讨其无创诊断NASH的应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年1月～2020年1月我院诊治的NASH患者142例，男99例，女43例；年龄18～70岁，平均年龄为(42.7±10.6)岁。NASH诊断参照《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)》[7]，无饮酒史或饮酒折合酒精量女性每周低于70 g，男性每周低于140 g。伴代谢综合征或不明原因的血清谷丙转氨酶升高(持续4周以上)，肝脏影像学表现为弥漫性脂肪肝，肝脏组织学表现为脂肪性肝炎。排除药物性肝损伤、病毒性肝炎、肝豆状核变性、全胃肠外营养等所致脂肪肝、心、肺等重要脏器功能不全、伴其他终末期疾病或恶性肿瘤、存在精神病史或语言障碍史、肝移植、失代偿期肝硬化、存在心脏起搏器植入状态或右上腹有未愈合的伤口而影响FibroScan检查、妊娠或哺乳期妇女。另选择同期入院的健康体检者130例作为对照组，男性85例，女性45例；平均年龄为(42.6±10.8)岁。受试者签署知情同意书，本研究通过我院医学伦理委员会审核。

1.2 FibroScan检测 使用法国Echosens公司生产的FibroScan 502型检测仪和M型探头，频率固定为3.5 MHz，理论探测深度位于皮下2.5～6.5 cm，共3 cm3的肝组织。取仰卧位，右手抱头，最大限度扩展肋间隙。以右侧腋前线至腋中线第7～9肋间隙为检测区域，确保探头垂直于肋间隙皮肤表面，待压力指示器显示为绿色、显示屏上A波形呈线形，与M波形强度一致且分布均匀时，开始行FibroScan检测。成功检测>10次，取有效测量的中位数为CAP值，以dB/m为单位。所有测量的四分位间距与中位数的比值低于30%且成功率为60%及以上时，则判断为有效测量。

1.3 肝活检 在B超引导下行肝活检，取肝组织置于中性福尔马林液中固定，分别行HE、Masson三色染色和网状纤维组织化学染色，常规进行非酒精性脂肪性肝病活动度积分(nonalcoholic fatty liver disease activity score，NAS)判断。NAS积分判断标准[7]：(1)肝细胞脂肪变：<5%赋于0分，处于5%～33%之间赋于1分，处于34%～66%之间赋于2分，>66%赋于3分；(2)小叶内炎症(20倍镜下计数坏死灶)：无坏死灶赋于0分，<2个赋于1分，2～4个赋于2分，>4个赋于3分；(3)肝细胞气球样变：无肝细胞气球样变赋于0分，少见赋于1分，多见赋于2分。NAS积分总分为0～8分，NAS<3分可排除NASH，NAS>4分可诊断NASH，介于两者之间者为NASH可能。

1.4 血压和血生化指标检测 使用美国Spacelabs Medical公司90207型全自动无创性便携式动态血压监测仪监测血压；使用美国Beckman Coulter 公司AU5821型全自动生化分析仪检测血生化指标(上海伊华医学科技有限公司)。

2 结果

2.1 两组CAP值比较 NASH组CAP值为(291.1±94.5)dB/m，显著高于健康人的(216.2±43.1)dB/m，差异有统计学意义(t=8.282,P<0.001)。

2.2 不同病变程度NASH患者CAP值比较 随着NAS积分增高，其CAP值也随之升高(P<0.001，表1)。

表1 不同病变程度NASH患者CAP值比较

2.3 CAP值诊断NASH的效能分析 经ROC曲线分析，结果显示CAP值对NASH有一定的诊断价值，其曲线下面积(AUC)为0.865(标准误0.025，P<0.001，95%CI=0.815～0.915)，诊断NASH的截断点为293.7 dB/m，其敏感度为0.831，特异度为0.885(图1)。

图1 CAP值诊断NASH的ROC曲线

3 讨论

NASH属非酒精性脂肪性肝病的一种严重类型。若处理不及时，可进展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌，已成为肝细胞癌相关肝移植的重要病因[8]。肝活组织检查至今仍是诊断NASH的金标准，但其属创伤性检查，存在一定风险和并发症，临床难以广泛应用。虽然超声监测操作方便，能诊断出30%以上的肝脂肪变，但其对操作者和仪器具有较强的依赖性。虽然CT可根据测量肝脏和脾脏衰减值的差异来判断肝内脂肪含量，但存在射线暴露，敏感性差，且花费较大[9]。近年来，FibroScan瞬时弹性成像仪作为一种新兴无创检测仪器，在肝纤维化、肝硬化等各种慢性肝病中均表现出了良好的评估价值[10]。该设备主要由超声检测探头及信号处理器组成，将超声波换能器置入探头内，发出的低频率振动经肝组织后会产生一定的弹性剪切波，而不同界面的脉冲回波通过探头内超声装置接收后再通过换能处理，从而获取其波速，最终测得弹性数值，即为肝脏硬度值，该值可反映肝脏组织硬度。有报道认为，FibroScan作为判断肝纤维化程度的一项影像学技术，可使84%～95%患者免于肝活组织检查[11]。另有报道发现，FibroScan对中重度(>S2)肝纤维化患者的诊断准确性明显优于轻度(

本研究结果显示，NASH组CAP值明显高于健康人，而肝组织NAS积分4分者CAP值明显低于NAS积分5分、6分和7分者，提示NASH患者肝组织NAS评分越高，其CAP值也越高。随着肝组织脂肪病变和炎症程度的加重，CAP值逐渐增高，符合NASH病理学改变特征，与有关报道[14]结论相似。通过对65例非酒精性脂肪性肝病患者(其中30例为NASH)进行系统研究，结果显示，NASH组CAP值明显高于非NASH组，证实CAP值在NASH诊断中具有重要的价值[15]。通过分析FibroScan检测CAP在慢性肝病患者中诊断脂肪肝的价值，发现CAP在慢性肝病患者合并脂肪肝的诊断方面具有很好的应用价值，能较好地区分除S2/S3之外的任何脂肪肝分级，但易受体质指数的影响，而未发现与病因、肝纤维化、肝脏硬度值等因素相关[16]。利用FibroScan检测CAP能准确无创定量评价NASH及其肝脂肪变程度，具有较高的特异性和敏感度[17]。由于CAP主要是利用超声在脂肪组织中传播出现显著衰减的特征而设计，FibroScan将频率控制为3.5 MHz，相对于肝组织(140～245 dB/m)和软组织(105～280 dB/m)，脂肪组织衰减系数达175～630 dB/m，即CAP与肝脂肪变程度呈正相关，脂肪在肝脏的沉积程度愈重，肝脏压力越大，超声衰减越严重，NASH发生风险也越高。CAP能准确判断NASH患者小叶内炎症、肝细胞气球样变和肝细胞脂肪变程度，可用于无创定量评价NASH患者肝脏病损程度。本研究应用瞬时弹性成像检测CAP值诊断NASH患者肝脂肪变和炎症程度，获得了与既往报道[18]相似的结果。FibroScan检测的CAP值与肝组织病理学脂肪变严重程度呈正相关，进一步证实了FibroScan检测的CAP值在判断肝脏脂肪变和炎症程度方面具有重要的临床应用价值。

本研究结果显示，应用CAP值对NASH有一定的诊断价值，其诊断NASH的敏感度为0.831，特异度为0.885，均高于有关报道[19]，可能与样本量、体质指数和病情等因素有关。使用FibroScan测量CAP值较少受操作者主观的影响，既往对CAP值的稳定性评价也提示其重复性良好。有报道显示，在某种程度上CAP值可衡量肝脏组织炎症严重程度和肝纤维化程度，因发生组织炎症水肿和纤维化时，超声波的组织透声能力会发生改变，促使CAP值下降。因此，CAP可能成为潜在的判断肝脏炎症和纤维化程度的重要指标，但目前这一结论尚需更多的临床研究来验证。本研究未探讨CAP值受NASH患者肝脏纤维化程度的影响，有待今后深入调查[20]。我们认为，CAP是评估肝细胞脂肪变性的理想方法，不受病因、纤维化程度等因素的影响，且不依赖于操作者的临床经验或不受操作者操作熟练程度的影响，其客观性较强，在NASH诊断中具有重要的临床价值。

综上所述，使用FibroScan检测CAP值在NASH评估方面具有重要的应用价值，临床上可开展广泛的验证。由于本研究样本量偏小，有关CAP值的影响因素，如体质指数、皮肤至肝包膜的距离等，未行进一步的分层分析，故其结果可能存在一定的偏倚，有待今后进一步深入研究。