奎宁衍生的新型手性胍催化剂的合成及其在不对称Michael加成反应中的应用研究

张露文,袁佳妮,何 炜

(空军军医大学 药学系，陕西 西安 710000)

奎宁是从金鸡纳树皮中提取的一种重要生物碱，因其具有抗疟疾活性而备受关注。奎宁结构中含有5个手性中心，其中最重要的两个手性中心的绝对构型为8S,9R构型[1]。奎宁拥有优势刚性骨架、官能团可修饰性、特殊电子效应等特点[2]，因而被广泛应用于不对称催化领域[3-7]。基于奎宁骨架已有很多优异的手性催化剂和手性配体陆续见诸于国内外文献[8-11]，而基于奎宁骨架的手性胍催化剂却鲜有人报道。胍是一类强的有机碱，其共轭酸稳定，被称为“超强碱(superbases)”[12]。手性胍催化剂结构形式多样，可简单分为开链胍、单环胍、双环胍以及其他的胍盐[13]。手性胍可作为布朗斯特碱催化剂和相转移催化剂应用于不对称性反应中。近年来，由于其可修饰的结构和强大的催化能力，含有胍基部分的新型催化剂在不对称催化反应中取得了巨大的进展[14-16]。因此，将生物碱奎宁和不同的胺通过胍基连接在一起，构建一类新型的手性胍催化剂。该类催化剂既具有胍的碱性强，多氢键的结构特点，又具有奎宁复杂的手性环境，有望用以高效催化不对称反应。

本文以奎宁为原料，通过3步反应得到硫脲(4)；4分别与5种伯胺结合得到5种新型的手性胍催化剂(5a～5e,Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR，IR和HR-MS(ESI)表征。以硝基乙烯类化合物和硫代丙二酸酯的不对称Michael加成反应为探针反应(Scheme 2～3)，考察了5的催化活性，并进行底物范围的初步考察。

Scheme 1

Scheme 3

Scheme 2

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XRC-1型显微熔点仪；PERKIN-ELMER 343型自动旋光仪；Varian IENTRYVA-400 MHz型核磁共振仪(MeOD或CDCl3为溶剂，TMS为内标)；FTIR-8400S型红外光谱仪(KBr压片)；APEX II FT-ICR型高分辨质谱分析仪；Agilent TM 1260型高效液相色谱仪。

按文献[17-18]方法合成叠氮酸/三氯甲烷溶液；其余所用试剂均为化学纯或分析纯。

1.2 合成

(1) 9-氨基表奎宁(2)的合成

称取奎宁112 g(36.98 mmol)和三苯基膦12.12 g(46.23 mmol)，溶解于70 mL THF中，于0 ℃下加入DIAD 9.16 mL(46.23 mmol)。随后，向反应液中缓慢滴加叠氮酸的三氯甲烷溶液65 mL(46.23 mmol)，滴毕，搅拌反应过夜。于50 ℃下再搅拌反应24 h后再次加入三苯基膦12.12 g(46.23 mmol)。冷却至室温，加入30 mL蒸馏水，搅拌24 h，低温减压除去有机相，用DCM(150 mL)和2M HCl(150 mL)稀释反应液，水相用DCM(5×50 mL)洗涤，用2 M NaOH调至pH=12后有黄色油状液体析出，DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥,除去溶剂，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(二氯甲烷)/V(甲醇)=50/1]纯化得棕黄色油状液体210.5 g，收率87%。

(2) 9-氨基表奎宁异硫氰酸酯(3)的合成

称取9-氨基-奎宁26 g(18.55 mmol)，溶解于40 mL THF中，-10 ℃下缓慢滴加CS26.72 mL(111.3 mmol)的THF溶液，滴毕，加入DCC 3.83 g(18.55 mmol)，搅拌过夜，低温减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(二氯甲烷)/V(甲醇)=40/1]纯化得淡黄色固体36.5 g,收率65%。

(3) 9-氨基表奎宁硫脲(4)的合成

称取9-氨基表奎宁异硫氰酸酯3912 mg(2.5 mmol)，特戊胺326 mg(3.75 mmol)，溶解于30 mL新蒸THF中，反应24 h(TLC检测)。低温减压除去溶剂，二氯甲烷和石油醚重结晶得白色固体9-氨基表奎宁硫脲4901 mg，收率79%。

(4) 奎宁衍生的手性胍催化剂(5)的合成

称取氯化亚铜130 mg(1.3 mmol)，碳酸铯1.56 g(5.2 mmol)于100 mL烧瓶中，溶解于20 mL新蒸THF中，抽真空，补氮气置于超声波清洗仪中，加入9-氨基表奎宁硫脲4452 mg(1 mmol)，室温超声反应20 min，加入4-甲基苄胺0.25 mL(1.5 mmol)，超声反应1 h后，加入饱和氯化铵淬灭反应，用2 M HCl调节pH到5，室温搅拌30 min。DCM萃取，硅藻土过滤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(二氯甲烷)/V(甲醇)=20/1]得白色固体452 mg,加入2 M NaOH(10 mL)，室温搅拌2 h，二氯甲烷萃取水相，饱和氯化钠洗涤，无水碳酸钾干燥，过滤，低温减压除去溶剂，得淡黄色固体5a430 mg，收率61%。

用类似的方法合成5b～5e。

13C NMRδ:160.00,159.36,155.07,148.08,145.04,142.57,133.41,131.42,129.34,123.20,114.69,103.39,56.48,56.17,56.66,55.47,47.93,41.48,40.81,32.46,28.70,27.32,26.29,15.36;IRν:3309,2947,2862,1650,1620,1512,1473,1454,1353,1242,1080,1033,1029,914,852,829,739 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C34H46N5O2{[M+H]+}556.3652,found 556.3652。

2 结果与讨论

2.1 5的催化性能

表1为5的催化性能。以2-硝基苯乙烯为模板底物进行条件优化，包括催化剂5、溶剂、温度。由表1可见，5种手性胍催化剂对反应的产率影响不大，对反应的对映选择性影响较大(Entry 1～5)。在相同反应条件下5e的催化效果最好(Entry 5)。通过与文献报道比较确定所得产物8a为S构型。从表1还可见溶剂对反应的对映选择性影响较大。1,2-二氧六环作为溶剂，反应不发生(Entry 10)。二氯甲烷作为溶剂时反应收率中等，对映选择性差(Entry 7)。乙酸乙酯作为溶剂时，反应收率较高，但是对映选择性较差(Entry 8)。三氟甲苯和乙醚作为溶剂时，都能获得较高的收率和对映选择性(Entry 6,9)。乙醚作为最佳溶剂时，反应得到92%收率和93%对映选择性(Entry 6)。对反应温度进行筛选，反应温度为-10 ℃时，反应收率降低(Entry 11)。反应温度为0 ℃和20 ℃时反应结果相同，因此确定20 ℃为最佳反应温度(Entry 6,12)。

表1 反应条件优化aTable 1 Screening reaction conditions

进一步以5 mol%5e为催化剂，乙醚为溶剂，温度为20 ℃作为最佳反应条件，考察了该不对称催化反应的底物适应性范围(Table 2)。由表2可见，5e催化了8个不同的硝基乙烯类化合物与硫代丙二酸酯的不对称Michael加成反应，得到了一系列2-(1-芳基-2硝基乙基)丙二酸二苯二硫酯，收率80%～92%，对映选择性61%～93%(Entry 1～8)。底物硝基苯乙烯的苯基上取代基可为2-F、4-F、4-Br、2-Br、4-OMe和2-OMe。另外，2-噻吩基-硝基乙烯在相同条件下，取得89%的收率和93%的对映选择性。

表2 底物扩展aTable 2 Substrate scope

以奎宁与5种不同的胺结合，合成了5个新型的手性胍催化剂(5a～5e)。以硝基烯类化合物和硫代丙二酸酯的不对称Michael加成反应为探针反应，研究了5的催化性能。结果表明：以乙醚作为溶剂，5 mol%5e作为催化剂，20 ℃，反应5 h，可实现不对称的Michael加成反应，2-(1-芳基-2硝基乙基)丙二酸二苯二硫酯的收率80%～92%，对映选择性61%～93%。通过这些研究证明奎宁衍生的手性胍化合物是一类非常优秀的有机小分子催化剂，将该类催化剂用于其他不对称催化反应的研究正在进行之中。