色素失禁症患者的眼底表现及治疗

蒋姣姣，张 琦，丁芝祥，邱梅园

0引言

色素失禁症(incontinentia pigmenti，IP)也称Bloch-Sulzberger综合征，是一种X染色体连锁显性遗传病，由位于Xq28的NEMO/IKBKG(inhibitor of κpolypeptide gene enchancer in B cells)基因突变引起，可导致皮肤、眼、骨骼牙齿和中枢神经系统等外胚层组织的病变，约35%～77%的IP患者存在眼部病变,可单眼受累，常表现为小眼球，若双眼受累，病变可不对称[1]。眼底主要表现为视网膜血管异常，如血管迂曲扩张、无血管区、血管闭塞、新生血管形成等，晚期可表现为视网膜增殖、牵拉性视网膜脱离、渗出性视网膜脱离、视神经萎缩、斜视、眼球震颤、白瞳等[2]。临床上常采用视网膜光凝、玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物及玻璃体切割手术治疗[2]。目前，关于小儿眼底视网膜荧光素血管造影(fundus fluorescence angiography，FFA)成像辅助IP病变治疗的报道相对较少，现收集10例18眼IP合并视网膜病变的患儿行FFA，根据IP视网膜病变分期情况及造影结果再选择治疗方案,现报告如下。

1对象和方法

1.1对象回顾性研究。收集2019-03/08上海交通大学医学院附属新华医院眼科门诊确诊的IP相关性视网膜病变患儿10例18眼的临床资料。患儿均为女性，首诊年龄为2周～42月龄，5例顺产，5例剖腹产，其中1例为35周早产儿(病例10)，余均为足月产，出生时均无缺氧、吸氧史。2例患儿母亲均有多次妊娠流产史(病例5、6)。1例患儿(病例10)姐姐诊断为IP，姐姐其中1眼发生视网膜脱离。8例(病例2、4外)出生时或出生不久即有典型的皮肤损害，1例(病例4)以斜视1mo就诊，1例患儿(病例2)3岁余以斜视2a就诊，均有皮疹病史，未予处理，此2例NEMO基因突变均阳性。基因检测NEMO基因突变4例(病例1、2、3、4)，1例阴性(病例6)，余5例未查基因。中枢神经系统异常3例(病例5、6、7)，头颅磁共振成像均显示异常，2例患儿(病例5、7)出生后不久出现癫痫。8例患儿年龄较小尚未出牙、毛发至随访日未见明显异常，余2例(病例2、4)至随访日牙齿、毛发未见明显异常。

国际公认IP诊断依据为1993年Landy等[3]提出的主要累及皮肤、牙齿、毛发、眼睛、神经系统及骨骼等，皮肤改变常自限，一般可分为4期[4]，红斑水泡期、疣状皮损期、色素沉着期、色素减退期。对于无明确家族史的患儿，或某些无明显症状的患儿，NEMO基因检测到致病突变可帮助明确诊断[5]。

本研究IP相关性视网膜病变分期参考Peng等[6]的分期方法，分为5期：1期仅有视网膜色素上皮层的改变；2期为视网膜血管异常(新生血管除外)；3期为视网膜新生血管，或视网膜其他病变如视网膜渗出、视网膜前膜/增殖或玻璃体积血；4期表现为视网膜脱离，4a为视网膜不全脱离，4b为全视网膜脱离；5期为终末期，出现严重的并发症如眼球痨、继发性青光眼等。1期病变一般不影响视力，定期随访；2～3期病变需积极治疗，根据眼底照相及FFA结果决定行单纯视网膜光凝或玻璃体腔注药联合视网膜光凝或玻璃体切割术治疗；4期病变需行视网膜外加压或玻璃体切割手术治疗；5期病变治疗效果欠佳，造成无法避免的视力丧失，甚至致盲。本研究经过医院伦理委员会同意符合伦理。

1.2方法所有患儿在行FFA检查及治疗前均获得患儿监护人知情同意并签署知情同意书，并完善血常规、肝肾功能、心电图、胸片等常规检查，结果无明显异常，确认可耐受全身麻醉及FFA检查，由经验丰富的麻醉师在气管插管全身麻醉下采用第三代广角数码视网膜成像仪(Retcam Ⅲ)行眼底彩色照相和FFA检查。FFA检查及影像结果分析均由操作熟练的小儿眼底病医生完成。受检患儿检查前滴用复方托吡卡胺滴眼液散大瞳孔，患儿取仰卧位，开睑器开睑，涂氧氟沙星眼膏，用RetcamⅢ完成眼底彩色照相后，静脉推注预防用药地塞米松1mg后，注射1%荧光素钠0.1mL进行过敏试验。确认受检患儿无过敏反应存在，注射10%荧光素钠(5mL∶500mg)按0.1mL/kg剂量快速推注，将RetcamⅢ调整到FFA界面并开始计时，进行造影拍摄或录像，按照从后极部至周边部(颞侧、上方、鼻侧、下方)的顺序依次拍摄，采集动脉前期、动脉期、动静脉期、静脉期及静脉后期的眼底FFA图像[7]。拍摄结束经麻醉复苏后患儿各项生命体征平稳后送返病房。根据眼底照相机及FFA结果选择治疗方案。所有患儿均无麻醉意外及荧光素钠注射的并发症或过敏反应如皮疹、呼吸窘迫、心动过速、发热或局部皮肤红肿等反应。

玻璃体腔注药治疗均选雷珠单抗注射液(2mg∶0.2mL),注射量每眼0.25mg/0.025mL，常规消毒铺巾，根据小儿年龄于角巩膜缘后1.5～3.5mm处使用30G注射针头经睫状体冠部进针注入玻璃体腔[8-9]，注射部位均选择颞下象限，缓慢注入药物后缓慢抽出注射针，使用无菌棉签按压注射部位，防止药物返流，结膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏后遮盖术眼。治疗后1wk复查，根据患者复查情况确定下一步治疗方案及复查时间。

2结果

2.1 IP患儿皮肤表现IP新生儿期的皮肤损害多在出生时即出现，本研究中8例患儿均以皮疹为首发症状，6例出生时即有皮疹，1例(病例5)出生后10d发现皮疹，1例(病例1)出生1mo发现皮疹。2例患儿以斜视就诊，1例(病例4)以斜视1mo就诊，1例(病例2)3岁余以斜视2a就诊，均有皮疹病史，具体时间不详，未予特殊处理。9例就诊时有典型皮肤改变，皮肤损害主要表现为红斑、水泡、丘疹、疣状增生、四肢内侧及躯干大理石样、泼墨状、地图状色素沉着。4例就诊时红斑水泡期，行水疱区皮肤活检提示水泡内大量嗜酸性粒细胞，水泡部位表皮呈海绵状态,见表1，图1。

2.2 IP患儿神经系统表现10例患儿中，3例神经系统受累，其中1例(病例5)出生后4d出现惊厥，新生儿科诊断为癫痫，持续时间半月，头颅MRI提示：双侧大脑皮层、右侧丘脑、基底节区广泛异常信号； 脑电图提示：异常、监测到1次局灶性发作。1例(病例7)出生后1wk发生癫痫，持续时间1mo，头颅CT提示：左侧侧脑室体部囊性灶，右侧枕部脑外间隙增宽，双侧丘脑密度增高，右侧小脑半球、右侧大脑脚及双侧基底节微小钙化灶，未行头颅MRI及脑电图检查。1例(病例6)未出现癫痫，头颅MRI提示：两侧枕部颅板下硬膜下出血，双侧大脑中动脉、大脑后动脉局部管腔欠清。余患儿至随访日均未出现神经系统异常。

图1 IP患儿皮肤表现 A：病例6：出生2wk患儿，IP 1期红斑水泡期，可见红斑水泡(白箭头)分部于四肢及躯干内侧；B：病例3：出生7wk患儿，IP 2期疣状皮损期，四肢可见赘疣样物(白箭头)形成；C：病例4：1岁，IP 3期色素沉着期，四肢大理石样色素沉着(白箭头)。

表1 10例IP患儿的临床资料

表2 10例IP患儿的眼部情况及治疗

1期IP相关性视网膜病变1例1眼(病例4，6%)表现为轻度、非特异性的RPE改变。眼底照相显示周边部视网膜散在色素沉着，FFA提示周边部视网膜散在点片状透见荧光、晚期无渗漏，1、3、6mo复查眼底视网膜未见明显变化。

2期病变4例6眼(33%)，眼底照相显示周边部视网膜血管异常、可见无血管区；FFA提示周边部视网膜可见无血管区、末梢血管分支增多及异常吻合，无明显新生血管生成，均行视网膜光凝(表2，图3B、C)。1wk后复诊5眼周边部视网膜激光斑均匀可见，1眼(病例8)周边部视网膜补打激光；1mo后复诊6眼视网膜均在位，无新生血管生成，激光斑均均匀可见。术后3、6mo复查病情稳定。

3期病变7例9眼(50%)，眼底照相显示部分视网膜血管白线、视网膜血管增多及动静脉血管吻合、散在新生血管及出血灶；FFA提示视网膜血管闭塞、大面积无灌注区、新生血管荧光渗漏、大量血管异常吻合、视网膜前出血性荧光遮蔽，均行玻璃体腔注药联合视网膜光凝治疗(表2，图2B、C，图3D～G)；术后1wk复诊眼底视网膜异常血管较前消退、激光斑可见，其中5眼多次视网膜光凝(病例1、3、8)，此3个病例术后1mo再次全身麻醉下行眼底视网膜血管造影检查，其中4眼异常血管大部分消退、无明显新生血管(病例1、3，图4B、C)再次视网膜光凝，1眼异常血管未完全消退、且可见新生血管渗漏(病例8，图4D)玻璃体腔注药联合视网膜光凝。再次治疗后1mo复诊，9眼视网膜均在位，异常血管消退，激光斑均匀可见。其中2例为单眼发病，对侧眼正常。术后3、6mo复查病情稳定，视网膜未见新生血管，激光斑均匀可见。

图2 眼底照相 A：病例1：视盘色苍白，沿视网膜血管可见片状出血灶(黑箭头)，视网膜血管白线状(白箭头)。B：病例6：颞上方视网膜血管前椭圆形片状出血灶。C：病例3：后极部视网膜大面积异常血管吻合(白箭头)，周边部视网膜可见大面积无血管区(黑箭头)。D：病例5：视盘、黄斑向颞侧牵拉连至周边部(黑箭头)，周边部视网膜血管扭曲、牵拉，可见大片增殖膜(白箭头)。E：病例7：晶状体后白色机化膜(白箭头)，眼内窥不清。

图3 FFA A：病例1：视盘周围仅一支视网膜血管通向周边部，余视网膜血管闭塞(白箭头)，视网膜前散在小片状出血性荧光遮蔽(黄箭头)、血管末梢可见新生血管网(蓝箭头)大面积无灌注区(黑箭头)。B：病例9：周边部视网膜末梢血管分支增多呈“毛刷状”(白箭头)。C：病例10：颞侧周边部视网膜血管攀形成呈“loop状”(白箭头)。D：病例2：视网膜周边血管分支增多呈“垂柳状”，末梢血管扩张呈“指突状”、伴荧光素渗漏(白箭头)。E：病例6：视盘颞上方片状出血性荧光遮蔽(白箭头)、颞上方视网膜血管吻合支形成(黄箭头)、局部血管壁荧光渗漏(蓝箭头)。F：病例3：后极部视网膜大面积血管异常增多及吻合呈“蜘蛛网样”(白箭头)。G：病例8：颞上方视网膜血管分支增多(白箭头)、新生血管荧光素渗漏(黄箭头)。

4期病变2例2眼(11%)，4a期病变1眼(6%)，眼底照相显示视盘、黄斑向颞侧牵拉连至周边部视网膜，周边部视网膜牵拉增殖，眼部B超提示视网膜局部浅脱离(病例5，图2D)，行玻璃体切割手术治疗，术后1wk复查眼底周边部视网膜平伏。术后1mo复诊眼底视网膜在位、平伏，周边部视网膜少许增殖膜。术后3mo复查B超提示视网膜未见明显脱离，颞侧周边部视网膜膜样增生；6mo复查病情稳定。此患儿存在中枢神经系统异常。4b期病变1眼(病例7，图2E)，眼前节照相提示晶状体后白色机化膜，眼部B超提示视网膜脱离，行玻璃体切割手术治疗，术后1wk(图4E)复查玻璃体少量积血、眼底可见后极部视网膜在位，周边部视网膜脱离。术后1mo复查玻璃体积血吸收，后极部视网膜在位，周边部仍可见视网膜脱离，术后3、6mo复查病情维持稳定。此患儿存在中枢神经系统异常。

图4 术后复查 A：病例1：术后2mo周边部视网膜激光斑均匀可见(白箭头)。B、C：病例3：术后1mo后极部“蜘蛛网”样大量视网膜异常血管消退，FFA提示周边部视网膜大面积无灌注区(白箭头)，激光斑不明显。D：病例8：术后1mo视网膜异常血管未完全消退(白箭头)，且可见新生血管渗漏(黄箭头)，周边部视网膜散在激光斑(黑箭头)。E：病例7：术后1wk后极部视网膜在位，周边部视网膜脱离。

3讨论

IP是一种罕见的神经外胚层发育不良的X连锁显性遗传病，发病率为10万分之0.7[10]，其中65%～75%为散发，25%～35%有家族史[11]。男性患儿通常在胚胎期死亡，而在女性患儿中，有特征性的临床表现。有阳性家族史者主要标准有典型皮疹、皮肤毛发损伤(色素沉着、皮肤斑痕、秃发)、牙齿异常、视网膜病变、多次妊娠男胎流产证据中有1条即可诊断为IP。而无阳性家族史者需要满足主要指标及次要指标各1条才可诊断，主要指标为典型新生儿期的红斑、水疱且水疱内含嗜酸性粒细胞，典型躯干部线状色素沉着，皮肤线状萎缩或秃发。次要指标为牙齿异常、秃发、指甲异常、视网膜病变[3]。

90%以上患者可有皮肤改变，新生儿期的皮肤损害多在出生时即出现[4]，Ⅰ期红斑水泡期通常发生于出生时或出生后2wk内，表现为红斑、丘疹、水泡形成，皮疹沿四肢内侧、躯干外侧呈线状分布。皮肤活检主要表现为表皮内海绵水肿、水疱，内含大量嗜酸性粒细胞；真皮浅层有大量嗜酸性粒细胞及淋巴细胞浸润。Ⅱ期疣状皮损期多发生于生后2～6wk，表现为赘疣状或苔藓状皮疹，常合并不同程度色素沉着，组织学检查示棘层肥厚伴坏死角朊细胞。Ⅲ期色素沉着期多于生后12～26wk，色素沉着形成大理石样、泼墨样、漩涡状等特征性图形，组织学检查示真皮嗜黑素细胞浸润。Ⅳ期萎缩性色素减退期皮肤呈斑状萎缩，色素减少，萎缩部位皮肤无毛发。上述各期皮肤损害可重叠出现，但皮肤损害可随年龄的增长而缓解。本研究中10例患儿6例出生时即有皮疹、8例以皮疹首诊、9例有典型皮肤改变，这对于明确IP临床诊断有重要意义。对于临床上皮疹不典型、或无明确家族史的患儿应完善皮肤活检和NEMO基因检测以帮助明确诊断。Smahi等[12]第1次发现NEMO基因突变直接参与IP形成，其中60%～80%的IP可有NEMO基因共有序列NEMO△4-10缺失。由于NEMO基因在中枢神经系统的表达量较高，因此IP患儿常有中枢神经系统受累，约有18%～32%的患儿可累及神经系统[13]，可伴有癫痫、精神运动发育落后、脑瘫等后遗症。本研究中有3例患儿头颅影像学检查提示异常，其中2例患儿存在神经系统症状，出生后均出现癫痫，且此2例患儿眼底提示视网膜脱离，均行玻璃体切割手术，是否提示存在神经系统症状IP患儿眼底视网膜病变相对较重，需要更多临床数据证实。因此对于新生儿IP患儿应尽早行头颅MRI检查，对于IP是否有脑损伤及脑损伤严重程度、其他系统病变预后及治疗均有重要的价值，其中扩散加权成像(DWI)具有一定特征性，呈弥漫性分布的点状、斑片状高信号，提示缺血性改变，较常规序列更早更准确显示脑损伤类型及部位。而对于首诊MRI正常的患儿后期也可能受累，故IP患儿若后期出现任何神经系统症状应及时复查MRI并予早期干预[14]。

IP患儿眼部的临床表现多种多样，主要表现为视网膜异常，其次为斜视、晶状体病变、玻璃体病变、视神经萎缩等。60%的IP患者可出现视网膜血管异常、视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)病变及视网膜脱离等病变[1]，其主要发病机制既往认为多由色素膜炎、血管炎引起血管发育异常,如血管迂曲、扩张、血管闭塞等，可出现无灌注区、视网膜新生血管、视网膜纤维增殖而导致牵拉性视网膜脱离；而RPE的改变可能与IP病变基础就是色素异常有关，可导致RPE、神经上皮层异常，最终导致视网膜发育不良及视网膜脱离[1]。IP患儿出生后便可出现毛细血管迂曲扩张、出血，分支血管增多、动静脉血管异常吻合或血管襻样改变，周边视网膜无灌注，继发新生血管形成等视网膜血管异常，从而导致视网膜前纤维组织增生及晶状体后团块形成。42%的黑矇患儿眼病还可以进展为眼球痨[6]。因此应早期对IP患儿进行眼底检查详细了解视网膜血管情况，FFA可明确视网膜异常血管、新生血管渗漏及无灌注区视网膜，尤其周边部视网膜情况，有利于我们根据视网膜病变情况来决定治疗方式，也有助于随访时进一步了解眼底视网膜情况。

IP的治疗主要是对症治疗，因为IP患儿的视网膜病变可以在任何一阶段停止，特征性视网膜病变改变可长期保持稳定，大部分眼底无灌注区不需要治疗[1]。对于进展性的IP视网膜病变的患儿FFA提示视网膜大片无灌注区、新生血管形成荧光素渗漏，大多学者认为对无血管区进行视网膜光凝治疗的目的是减少VEGF释放，从而降低新生血管生成[2]，本研究对于这些患儿视网膜光凝治疗，但视网膜光凝主要针对周边部无血管区，且会增大视野缺损、屈光不正、视网膜脱离发生率等，因此对于大量异常血管吻合、新生血管荧光渗漏患儿，抗VEGF的应用减少了单纯视网膜光凝造成的视网膜结构破坏，还可促使周边视网膜继续血管化。国外有研究者Ho等[15]报道，1例4岁IP视网膜病变患儿经过多次重复玻璃体腔注射雷珠单抗及视网膜光凝，增生性视网膜病变控制并停止，并未出现全身不良反应，因此当单一视网膜光凝无法控制病变时，玻璃体腔注射雷珠单抗可作为一种辅助治疗方法。国内有研究者[16]使用雷珠单抗有效地抑制了严重IP视网膜病变中的新生血管形成，一过后迅速消退且无复发，并且抗VEGF治疗可使后极部视网膜血管持续长至周边部视网膜，减少了视网膜光凝的范围，随访12mo无明显全身及局部副作用。王雪等[2]通过对5例IP相关性视网膜病变患儿至少4mo以上的随访，初步证实了在IP相关性视网膜病变中抗VEGF治疗的有效性和安全性。因此对于本研究存在新生血管荧光渗漏、后极部大面积异常血管吻合患儿予玻璃体腔注射雷珠单抗联合视网膜光凝治疗，有效地促进了新生血管萎缩、异常血管消退，并减少了视网膜光凝范围。若初诊时后极部视网膜大面积异常血管，或复查时异常血管未完全消退，可适时再次行FFA检查了解视网膜血管及周边部视网膜情况，来决定再次行单纯视网膜光凝或玻璃体腔注药联合视网膜光凝。对于B超提示视网膜脱离的IP患儿，已行玻璃体切割手术治疗，1例患儿视盘、黄斑牵拉变形，视功能受影响；另1例患儿晶状体后白色增殖膜，视网膜全脱离，治疗效果差，视网膜可能无法结构复位，即使视网膜结构复位、视功能受极大影响，严重影响患儿生活，甚至可能丧失视力。在此研究中随访6mo中未发现病例进展至IP5期，可能与IP患儿一出生特征性皮肤损害、患儿能及时就诊新生儿科、皮肤科并能至眼科行眼底检查及治疗相关，或亦与未长期随访相关。因此对于有明确IP家族史、特征性型皮损或NEMO基因检测阳性的患儿，应尽早进行眼底检查，及时发现眼部病变，最大程度保护患儿视功能。

本研究初步证实了FFA可辅助IP相关性视网膜病变的治疗，对其治疗随访有指导意义，但对于各期病变的治疗及随访时何时选取FFA检查目前尚无统一标准，期待IP相关性视网膜病变的大样本的试验结果。

2王雪,梁建宏. 色素失禁症相关性视网膜病变5例的临床分析. 中华眼科杂志 2019;55(4)：294-301