运用多焦视网膜电流图评价羟氯喹对黄斑中心视功能的影响

蒋 洪，杨青华，王丽强

0引言

羟氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)是由4-氨基喹啉化合物构成的硫酸羟氯喹，属于啉类抗疟药，用于抗疟治疗，同时也是治疗风湿免疫性疾病的常用药[1-5]。这类疾病往往需要长期服药，致使药物蓄积和长时间滞留，所以药物副作用较多，其中眼的毒性最重，往往表现为睫状肌麻痹、角膜沉积和视网膜病，前两者多有较明显的症状且随减药或停药而恢复，而视网膜发生病理性变化是抗疟药最为严重的副作用，且几乎不可逆[6-10]。因此及时发现这部分患者的视功能改变对临床治疗有重要的指导意义。早期视网膜黄斑区可出现点状或团状的色素沉积，晚期黄斑区表现为黄斑“牛眼”样外观、旁中心视野环状缺损，此外也出现血管变细，周边视网膜色素改变，少数出现视神经萎缩[11-18]。相关研究表明，应用中心视野检查羟氯喹视网膜病变损伤均发生在黄斑区或中心凹旁[18]，但视野检查为主观性检查且依赖患者配合，临床应用中其准确性容易受到质疑。多焦视网膜电流图(MFERG)作为一项客观的功能性检查，主要反映视网膜黄斑中心视锥系统的功能，可用于观察视网膜黄斑区早期异常，具有较强的特异性[12，18]。鉴于此，本研究拟通过比较分析服用羟氯喹时间不同患者的最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)及MFERG黄斑中心振幅密度值变化情况，探讨应用MFERG检查评估药物对视网膜黄斑中心视锥系统客观功能性改变的影响，为临床用药提供理论依据。

1对象和方法

1.1对象回顾性研究。选取2017-01/2019-11于中国人民解放军总医院第一医学中心眼科进行眼底检查的类风湿性关节炎患者132例264眼作为研究对象，其中男19例，女113例，平均年龄38.60±8.52岁。根据服用羟氯喹的时间分为6组：A组患者38例76眼未服药，其中男4例，女34例，平均年龄34.47±6.08岁；B组患者38例76眼服药1a，其中男4例，女34例，平均年龄34.47±6.08岁；C组患者17例34眼服药2a，其中男3例，女14例，平均年龄37.41±7.54岁；D组患者18例36眼服药3a，其中男6例，女12例，平均年龄34.00±8.68岁；E组患者13例26眼服药5a，其中男1例，女12例，平均年龄31.31±7.58岁；F组患者8例16眼服药5a以上停药3a，其中男1例，女7例，平均年龄32.13±5.51岁。各组受检者年龄及性别构成比差异均无统计学意义(F=1.886，P=0.101；χ2=6.806，P=0.236)。本研究经本院伦理委员会审批通过。

1.1.1纳入标准(1)符合类风湿性关节炎诊断标准[8]；(2)每日服用羟氯喹剂量相同，期间未服用类固醇类药物和其他免疫抑制剂；(3)无青光眼、角膜病变、葡萄膜炎等眼部疾病；(4)屈光间质透明；(5)有固定居住地和联系方式，可完成随诊。

1.1.2排除标准(1)既往有眼部外伤史；(2)有糖尿病、高血压等全身基础病史；(3)合并黄斑变性、黄斑前膜、黄斑裂孔等眼底疾病；(4)观察期间因病情进展停止用药者；(5)观察期间出现影响视力的其它眼部疾病；(6)改变用药剂量；(7)无法配合进行MFERG检查者。

1.2方法所有受检者均进行BCVA和MFERG检查，均对检查内容知情同意。BCVA检查：采用国际标准视力表检测BCVA，并将视力结果转换成最小分辨角对数(LogMAR)视力。MFERG检查：采用视觉电生理多焦视网膜电流图进行黄斑中心振幅密度值检查，记录MFERG中央第一环视网膜反应区(以黄斑中心凹为中心1.43dge范围内视网膜反应区)P1波振幅密度值(nV/deg2)。所有MFERG检查均由同一名资深技师完成。

2结果

A～F组患者BCVA(LogMAR)分别为0.11±0.11、0.11±0.10、0.13±0.10、0.15±0.10、0.15±0.11、0.14±0.10，差异无统计学意义(F=1.287，P=0.270)；MFERG中央第一环视网膜反应区P1波振幅密度值分别为122.68±1.87、115.76±1.71、113.38±1.51、109.10±2.52、94.61±0.78、94.02±0.91nV/deg2，差异有统计学意义(F=1458.322，P<0.05)，A组患者明显高于其他组(均P<0.05)。

3讨论

羟氯喹是治疗风湿免疫性疾病的常用药物，很多患者需要长期服用，但长期服用会造成眼部的毒性反应且不可恢复[10，16]。研究显示，早期视网膜病变停药后尚有可能恢复，由于羟氯喹在体内半衰期长，部分患者停药后视功能损害仍然继续进展[15-18]。另有研究显示，如果在早期发现视网膜病变，停药后病变几乎无进展，但是如果已经出现“牛眼”样病变，且黄斑中心凹厚度已经变薄，停药后病变仍会继续进展数年[15]。以上研究结果提示尽早发现视网膜功能改变尤为重要。BCVA检查是一项主观功能性检查，反映患者主观中心视力，但其缺点是对这类患者监测视功能改变的敏感性欠佳。本研究中，各组患者年龄、性别构成比差异均无统计学意义，服用羟氯喹后各组患者BCVA无明显差异，说明这一检查并不能评估药物引起的视网膜功能细微改变。由于视网膜病变早期没有症状，潜在的早期视网膜毒性常规眼底检查并不敏感，可能会存在漏诊的情况，有研究显示，视网膜损害的发生可能与视网膜上皮细胞功能不足导致视锥及视杆细胞丢失有关[18-19]。既往文献报道羟氯喹导致的视网膜病变损伤多发生在黄斑中心凹旁[20]。在黄斑区功能的相关检查中，10-2中心视野检查虽可应用于发现视网膜中心视敏度的早期改变及视野缺损位置，但视野检查为主观检查，依赖患者的配合，其准确性在临床上经常受到质疑。而MFERG可以客观记录早期视网膜黄斑中心凹周围或黄斑外的异常，且敏感性和特异性更强，可以通过比较黄斑中心反应环的振幅密度值来证实视网膜功能细微改变。有研究显示服用羟氯喹的患者MFERG表现为振幅降低，且以中心凹旁振幅降低最为多见[21]。

视觉电生理检查是记录光刺激视网膜，经过放在眼部和枕叶视觉中枢的体表电极记录电反应，主要用于观察神经和视觉传导通路功能的变化[22-24]。视觉电生理检查包括5种检查，其中视觉诱发电位(VEP)反映视网膜对亮度的改变及视神经至枕叶视觉中枢传导功能的电反应；闪光视网膜电图(F-ERG)记录到的波形代表视网膜第一(视锥细胞和视杆细胞)及第二神经元(双极细胞)的电反应；图形视网膜电流图(P-ERG)反映视网膜第三级神经元，即神经节细胞的电反应；眼电图(EOG)用于观察视网膜色素上皮及其与第一神经元复合体的功能；MFERG记录不同视网膜小区域的视锥系统电反应[24-27]。MFERG具有非创伤性、客观性、定量性和可重复性的特点，能够获取更多不同部位视网膜功能信息，使其对视网膜疾病的定位更加准确，同时可以检测病变部位的动态变化，为眼底病变的早期诊断和鉴别诊断、治疗和疗效的评价提供重要依据[28]。相关研究结果显示，对于应用羟氯喹患者进行眼底功能的检查，MFERG较全视网膜电图敏感性和特异性更强，且比10-2视野检测更能反映视网膜功能的细微改变[12，18]。美国眼科学会(American Academy of Ophthalmology，AAO)推荐的用于羟氯喹患者视功能评估的3种客观检测方法中，MFERG是唯一的功能性检测[12]，这也是本研究选用MFERG的原因。

本研究中，服用羟氯喹1a的患者MFERG一环P1波振幅密度值(115.76±1.71nV/deg2)较未服药患者(122.68±1.87nV/deg2)明显下降；同时随着患者服用羟氯喹年限的延长P1波振幅密度值逐渐下降，其中服药5a的患者P1波振幅密度值(94.61±0.78nV/deg2)下降最明显，并且服药5a以上停药3a的患者P1振幅密度值(94.02±0.91nV/deg2)继续下降，这一结果表明长期服用羟氯喹后，即使中心视力未发生改变，通过MFERG检查依然可以观察到患者视网膜黄斑中心视锥系统功能呈下降趋势，且停药后视功能不恢复，与既往研究结果相符[15-16，24]。

综上所述，视网膜病变是羟氯喹不良反应之一，其病变损伤均发生在黄斑区中心凹旁，且其病理改变不可逆，故早期检查是重点。MFERG作为一项客观的功能性检测手段，可以在BCVA发生改变之前，敏感评估视网膜黄斑中心视锥系统功能的细微改变，故临床上可参考该检查结果指导临床用药。