糖尿病患者白内障的综合治疗研究进展

施雨萌，杨 晋，李国庆，徐 静，何小兰

0引言

糖尿病属于一种全球范围内的常见慢性疾病，且发病率逐年增高，预计至2035年糖尿病患者数量将达5.92亿[1]，已成为威胁人类健康的重大疾病。已经证实，糖尿病患病年龄越高、病程越长、高血糖越严重，发生白内障的几率和风险也越高[2]。因此，糖尿病患者白内障已经成为当今白内障治疗中的重点和难点。本文将就其手术时机和方案的选择、围手术期管理及并发症等综述如下。

1手术时机的选择及术前血糖控制

1.1手术时机的选择糖尿病患者常并发多系统病变，在眼部容易发生视网膜病变和白内障，与非糖尿病患者相比，并发白内障的发病年龄更早、进展更迅速，预后更差，因此在手术时机和方式的选择上更强调规范化处理。2017年国际眼科学会(ICO)制定的眼保健指南[3]中对糖尿病患者白内障给出了指导原则：(1)轻度白内障，若糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)不严重、无视力损失且眼底清晰可以先不行白内障手术；(2)对中度白内障患者，应仔细评估DR情况，术前可采取全视网膜激光光凝(panretinal photocoagulation,PRP)治疗重度非增生期DR(nonproliferative diabetic retinopathy,NPDR)，也可行局灶或格栅样眼底激光光凝术或者抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)药物治疗糖尿病性黄斑水肿(diabetic macularedema,DME)。当DR或DME稳定后，可以考虑行白内障手术改善视力；(3)重度至晚期白内障时，眼底较难观察，不能充分评估DR状态，应考虑早期行白内障手术，以便更好地观察眼底并进行评估，从而采取恰当的治疗。如果存在DME，术前、术中应考虑抗VEGF药物治疗，或者术后当屈光介质清晰时，再考虑抗VEGF治疗。

总之，如果发现术前存在NPDR或DME，先治疗眼底病变，再行白内障手术；如果白内障影响到眼底观察，可先行白内障手术，术前或术中应用抗VEGF药物，术后再进行眼底评估及治疗。

1.2围手术期血糖控制关于局部麻醉下白内障围手术期的血糖控制，目前国内外尚缺乏一致的通用指南。但大多数研究已经明确，糖尿病患者的术前血糖水平与术后的效果密切相关。稳定的较低的血糖水平有利于患者术后视力恢复、有利于降低术后额外激光光凝治疗的需求[4]。反之，血糖控制不良，比如血清糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)高水平和胰岛素依赖，则容易导致术后黄斑中心凹厚度增加等不良后果[5]。

该类患者术前空腹血糖水平到底控制到多少为最佳，尚无定论。定的过高容易出现并发症，过低则容易导致低血糖。Rollins等[6]提出术前HbA1c<8.5%可作为糖尿病患者可接受手术的标准，英国糖尿病学会[7]和美国糖尿病协会建议糖尿病患者围手术期空腹血糖浓度应维持在7.8～10.0mmol/L(不限于白内障手术)[8]。新加坡一项129例眼科医生及麻醉医生的糖尿病白内障手术问卷调查显示，当患者术前空腹血糖在11～16mmol/L时，31.0%医生会延迟手术；血糖≥17mmol/L时，86.0%～93.8%的医生延迟手术；血糖≥23mmol/L时，86.0%～96.9%医生取消手术[9]。围手术期应加强对患者血糖水平的监测和控制，制定患者目标血糖浓度范围时应考虑其既往血糖控制史、全身情况等个体差异，防止低血糖现象的发生[10]。

2手术并发症的处理及注意事项

2.1瞳孔缩小糖尿病性自主神经病变可引起瞳孔改变(缩小且不规则、光反射消失)，使得糖尿病患者对常用散瞳药物(局部抗胆碱能药物)反应不良，术中更易出现瞳孔缩小的情况，使术者可视范围缩小，操作难度增加，以致增加虹膜损伤等并发症的发生率，故应及时处理。瞳孔缩小的处理方法有多种，包括药物治疗、机械牵拉、采用虹膜拉钩或瞳孔扩张器等。推荐术中采用从药物性到机械性逐步扩大瞳孔的原则。对于有虹膜新生血管的患者，由于脆弱的血管可能会破裂而引起前房积血或眼内出血，应避免人工扩张瞳孔。术前使用奈帕芬胺(nepafenac)等非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)可以减轻炎症反应，预防术中瞳孔缩小[11]。新近研究显示，对接受白内障手术的2型糖尿病患者术前应用肾上腺素和托吡卡胺散瞳后，术中前房内注射不含防腐剂的1%利多卡因即有充分的瞳孔扩张作用[12]。此外，糖尿病患者在白内障术后1mo内仍有瞳孔缩小，可能与术后炎症反应相关[13]。

2.2角膜内皮损伤及角膜水肿角膜内皮细胞在维持角膜透明中起着重要的作用。在长期血糖增高的情况下，多种因素会诱导细胞应激反应，导致角膜内皮组织的结构和功能损伤[14]。包括角膜内皮细胞密度(endothelial cell density,ECD)较低、ECD恢复延迟、六角形细胞百分比降低、中央角膜厚度(central corneal thickness,CCT)增加、屏障功能受损、角膜功能恢复时间较非糖尿病患者长等[14-15]。同时发现，糖尿病患者的角膜更易受压力和创伤的影响，导致更明显的形态学异常和更长的恢复时间[15]。超声乳化术又不可避免地对角膜内皮细胞造成不同程度的损伤，但对糖尿病患者角膜损伤更加明显。

研究显示，2型糖尿病是白内障术后角膜持续水肿的重要危险因素[16]。因此，白内障手术尤其是针对糖尿病患者，手术中的注意事项包括通过低分子量黏弹剂保护角膜内皮，减少手术创伤，避免在角膜附近使用过多超声能量，尽可能在较短时间内完成手术[15]。与传统超声乳化术相比，飞秒激光辅助白内障手术在减少内皮细胞损失、术后CCT、获得更好的视力和屈光结果方面更安全有效[15]。此外，有研究发现，白内障手术后1wk检测到的短暂性角膜水肿是发生白内障术后黄斑囊样水肿的预测因素，故建议对短暂性角膜水肿的患者术后还需要密切随访视网膜情况，必要时进行干预治疗[17]。

2.3糖尿病性视网膜病变近年来一些研究指出，白内障手术会加速患者术后DR的进展，即使现代微小切口超声乳化术非常安全和成熟，仍有不少报道称糖尿病患者术后DR较术前恶化[18-19]。Hong等[20]的一项前瞻性队列研究显示，糖尿病患者术后第12mo DR进展率约是未手术眼的2倍，人工晶状体眼术后12mo DR从无到有的发生率为28.2%，而未手术眼为13.8%。

目前认为DR进展加速与前房手术操作相关。物理性创伤引起炎症反应，葡萄膜组织释放的花生四烯酸可通过脂氧合酶途径产生白三烯或通过环氧化酶途径产生前列腺素，或二者的共同作用。这些炎症介质向后扩散，破坏血-房水屏障进而形成DME和DR。

在一项对同时患有DR和白内障的68眼前瞻性随机研究中，白内障手术时玻璃体腔内给予1.25mg贝伐单抗(intravitreal bevacizumab,IVB)，术后6mo的随访结果显示，对照组33眼中有15眼(45.45%)DR进展，干预组35眼中仅有4眼(11.42%)DR进展[21]。2019年一项Meta分析指出，白内障手术联合IVB对并存DR患者在术后6mo内是有效的。但作者指出，DR患者白内障手术联合IVB的长期效果还有待于更多随机、前瞻性和大样本的研究[22]。2015年糖尿病视网膜病变临床研究(DRCR.net Protocol S study)肯定了抗VEGF药物对治疗增殖性DR(proliferative diabetic retinopathy,PDR)的效果，随访证实对此类患者采用雷珠单抗治疗2a后的视力优于PRP治疗[23]。

2.4糖尿病性黄斑水肿糖尿病患者术后发生DME的风险比较高，尤其是在术后3～6mo期间[24]。术后第1a内发生DME的风险与视网膜病变的程度相关。研究指出，根据DR的国际临床分级，无DR的患者发生DME的风险为1%，轻度NPDR的患者发生DME的风险为5.4%，中度NPDR的患者风险为10.0%，重度NPDR患者风险为13.1%，而PDR的患者发病风险为4.9%[24]。

近年来，大量研究表明抗VEGF治疗对于减少术后发生DME具有积极作用，成为DME患者的一线疗法。Lanzagorta-Aresti等[25]报道了超声乳化术后立即在玻璃体腔内注射贝伐单抗，有防止黄斑水肿继续恶化的效果。另一项前瞻性研究也指出，玻璃体腔内注射1.25mg贝伐单抗不仅可以预防术后黄斑区视网膜厚度的增加，还可以降低黄斑区厚度[26]。除抗VEGF疗法外，玻璃体腔内注射糖皮质激素对改善DME也具有重要作用。有学者比较了白内障手术时注射1.25mg贝伐单抗与4mg曲安奈德后的视力结果，随访注射前后的黄斑中央厚度，结果显示两组患者术后视力均良好且黄斑中央厚度减少，且曲安奈德在术后6mo仍能表现出持续降低黄斑中央厚度的作用[27]。

也有研究采用白内障术中玻璃体腔内注射OZURDEX(地塞米松玻璃体内植入剂0.7mg)的方法，证实可以避免糖尿病患者术后中央视网膜厚度的增加[28]。由于糖皮质激素是白内障进展的危险因素，其应用更适合于人工晶状体患者以及近期准备行白内障手术的患者、希望减少注射次数的患者以及需要在生产前治疗DME的孕妇[29]。

2.5白内障术后黄斑囊样水肿白内障术后黄斑囊样水肿(pseudophakic cystoid macular edema,PCME)是白内障超声乳化术后的另一并发症，糖尿病患者术后PCME风险更高。2016年英国一项81 984眼的数据库回顾性分析显示，即使没有视网膜病变，糖尿病患者术后发生PCME的相对风险也会增加；而DR的患者其相对风险更高，且风险与视网膜病变的严重程度成正比[30]。这项大型的回顾性研究强调了在相对风险高的人群中进行预防性治疗PCME的必要性。

一项前瞻性研究表明，糖尿病病程长短、严重程度、类型、HbA1c以及晶状体硬度均是糖尿病患者发生PCME的危险因素；同时证实黄斑中心凹厚度增加40%以上，黄斑敏感性降低20%以上，可作为糖尿病患者发生PCME的一项可靠诊断标准[31]。

针对糖尿病患者PCME的预防，主要以局部应用甾体类和非甾体类抗炎药(NSAIDs)为主。2017年美国南加州一项共纳入89 731例患者的回顾性队列研究中，将白内障患者围手术期局部联合应用NSAIDs和糖皮质激素与单纯局部应用糖皮质激素进行比较，结果显示，围手术期常规局部应用NSAIDs降低了非糖尿病患者以及无视网膜病变的糖尿病患者术后90d内黄斑囊样水肿的发病率，但NSAIDs的使用与DR术后黄斑水肿发病率的变化无相关[32]。英国皇家眼科医学院[33]建议对于PCME高风险的患者，如糖尿病患者，既往有黄斑囊样水肿、视网膜静脉阻塞或视网膜前膜的患者，应局部联合使用糖皮质激素和NSAIDs。15个随机试验的Meta分析显示，在预防PCME方面局部应用NSAIDs比糖皮质激素更有效，术后4～5wk通过FFA或OCT显示糖皮质激素组的PCME患病率25.3%，明显高于NSAIDs组的3.8%[34]。

除局部应用滴眼液以外，2018年12个欧洲研究中心开展的随机临床试验显示，糖尿病白内障手术结束时结膜下注射40mg曲安奈德，术后6、12wk的黄斑厚度和黄斑体积均低于未注射者。而玻璃体腔内注射贝伐单抗对黄斑厚度无明显影响，甚至有部分注射曲安奈德的患者反而造成了眼内压的升高[35]。中华医学会眼科学分会白内障与人工晶状体学组2015年制定的《我国白内障围手术期非感染性炎症反应防治专家共识》[36]指出，术前1wk开始使用NSAIDs直至术后6wk，以维持术中瞳孔散大并可起到镇痛抗炎和预防术后黄斑囊样水肿的作用；术后糖皮质激素眼药的使用方法同单纯白内障摘除术，根据炎症反应情况可适当增加点眼次数。

2.6眼内炎糖尿病患者的高糖环境易导致免疫功能紊乱，与非糖尿病患者相比，更容易发生感染。金黄色葡萄球菌、肠球菌、某些链球菌和克雷伯杆菌等细菌在结膜表面更容易定殖[37]。Jabbarvand等[38]的研究显示，患有糖尿病等免疫抑制疾病的农村老年患者更易患眼内炎。因此对此类患者，应尽量缩短手术时间，减少手术器械进出眼内的次数，且保持切口密闭，必要时加强抗生素的使用以预防眼内炎[10]。

2.7后囊膜混浊后囊膜混浊(posterior capsule opacification,PCO)是糖尿病患者白内障术后视力降低的另一常见原因。Praveen等[39]的一项前瞻性病例对照研究显示，75例糖尿病患者与其匹配的75例对照人群在术后1mo，4a PCO的发生率并无差异，但术后12mo时糖尿病患者的PCO发生率更高。此研究还指出视网膜病变的严重程度对PCO的发展无关联，但糖尿病的病程增加了PCO的发生率(术后4a，P=0.02)。研究显示糖尿病和亲水性人工晶状体与PCO的形成均显著相关[40]，故为糖尿病患者选择人工晶状体时可考虑一些能降低PCO发生率的人工晶状体，如单片直角方边、锐利光学区边缘的疏水性人工晶状体[10]。

3总结与展望

糖尿病患者的白内障是一种与血糖升高致眼内房水渗透压改变有关的特殊类型白内障，是一种全身系统性疾病在眼部的并发症。糖尿病患者围手术期血糖水平应控制良好，并积极预防感染；糖尿病患者术中更易出现瞳孔缩小、前房出血、角膜内皮细胞丢失等情况，手术操作难度大；且患者极有可能术前即伴有糖尿病性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿，故应综合考虑白内障程度和眼底病变，恰当选择手术时机；同时，糖尿病患者术后并发症发生率较非糖尿病患者高，且并发症处理更为复杂。对于严重糖尿病性视网膜病变以及糖尿病性黄斑水肿等患者中施行相关辅助疗法如抗VEGF治疗、局部应用NSAIDs等具有减轻相关并发症的作用。总之，对于合并糖尿病的白内障患者应在术前、术中和术后采取个体化的综合治疗。

尽管糖尿病患者的白内障治疗也已取得巨大进展，但仍然存在许多问题，比如，术前血糖控制的标准尚未达成一致；对于术前非中心凹累及DME的患者，是否应该进行预防性抗VEGF治疗尚有争议；针对PCME，有主张在所有患者中常规预防性使用NSAIDs，还有主张仅在高危病例中使用。由于许多PCME病例轻微且会自发消退，故确定预防性使用抗炎治疗在何种程度上改善长期视力效果仍非常困难。然而，已有人尝试，术前无DME的NPDR患者白内障手术联合抗VEGF可以有效降低有临床意义的黄斑水肿(clinically significant macular edema,CSME)发生率；全身应用干扰素α、曲安奈德脂质体外用制剂滴眼、阈值下微脉冲黄激光等方法为治疗和研究难治性PCME带来了曙光。相信不久的将来，随着对糖尿病白内障发病机制的进一步认识，更多有效的方法会相继问世。