单纯性肥胖症患者外周血Obestatin、Ghrelin 与胰岛素抵抗的关系

闫长虹 霍兴华

（菏泽医学专科学校，山东 菏泽 274000）

近年来，肥胖已成为全球的一种全球性的流行病。肥胖会带来一系列健康问题如高血压、胰岛素抵抗、高脂血症、睡眠呼吸障碍等，并可引起社交障碍和抑郁症等。肥胖的发生，主要是由于机体摄入的能量大于消耗的能量，剩余的能量以脂肪的形式在体内贮存。肥胖带来的代谢紊乱性疾病的发病率不断上升，因此肥胖及与其相关的代谢紊乱，成为当今的研究热点。已有文献证实单纯肥胖症患者存在不同程度的胰岛素抵抗现象。近年发现,脑肠肽——胃生长素（Ghrelin）可以促进摄食、营养物质吸收，加速葡萄糖利用，促进脂肪形成，引起肥胖和胰岛素抵抗。而另一种脑肠肽——肥胖抑制素（Obestatin）则抑制摄食、延缓胃排空，降低体重。但是目前单纯肥胖症患者外周血Obestatin、Ghrelin、Ghrelin/Obestatin（G/O）比值的改变与胰岛素抵抗的关系尚缺乏深入研究。本研究拟通过检测单纯性肥胖症患者血清Obestatin、Ghrelin、空腹胰岛素以及胰岛素抵抗指数（Homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）水平，以探讨Obestatin、Ghrelin、G/O比值水平变化与胰岛素抵抗的关系。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2018年在我院进行体检的菏泽医学专科学校在读大学生50例，根据2003年《中国成人超重及肥胖症预防控制指南》标准，其中体质指数（Body mass index，BMI）≥28 ㎏·m-2）的30例作为单纯性肥胖症组（男11例、女19例），平均年龄19.70±1.119岁。经检查排除其他内分泌病、遗传代谢病及中枢神经系统疾病引起的继发性肥胖。另选择20例同期体检的健康大学生为正常对照组（男7例、女13例），平均年龄19.45±0.945岁。两组间年龄、性别比例差异无统计学意义（P>0.05）。所有受试者均排除心、肺、肝、肾、胃肠道等功能异常，无各种急、慢性炎症。检测前一个月内无服用任何药物史，均无糖尿病家族史。

1.2 方法

1.2.1 一般检测

所有受试者于清晨8-9时空腹，按照指南推荐标准测量身高、体重、腰围、臀围，并计算BM。

1.2.2 标本采集与实验室检测

受试者于清晨8-9时空腹抽取肘静脉血5 mL，采用血清生化法测定空腹血糖（Fasting blood glucose，FBG）、血总胆固醇（Total cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（High density lipoprotein cholesterol，HDLC）、低密度脂蛋白胆固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDLC）；采用酶联免疫吸附测定法测定空腹血清胰岛素（Fasting serum insulin，FINS），用稳态模型计算HOMA-IR=（FINS×FBG/22.5）。离心分离血浆，-80℃冻存，采用放免法（试剂盒购自Phoenix Pharmaceuticals Inc，美国）测定Obestatin和Ghrelin，计算G/O比值。

1.3 统计学方法

采用SPSS22.0软件对所有数据进行统计分析。正态分布计量数据用均数±标准差表示，两两比较采用t检验；计数资料采用X2检验，相关性分析采用直线相关和多元线性回归分析，P<0.05为差异有统计学意义

2 结果

2.1 一般指标及血清生化指标

与正常对照组比较，单纯性肥胖症组BMI、WHR、FINS、HOMA-IR及LDLC、TC、TG均升高，HDLC明显降低（P<0.05），见表1和表2。

2.2 血清Obestatin、Ghrelin水平及G/O比值

单纯性肥胖症患者组血清Obestatin、Ghrelin水平明显低于正常对照组（P<0.05），G/O比值明显高于正常对照组（P<0.05），见表3。

2.3 相关性分析

血清Obestatin、Ghrelin水平与BMI、WHR、TC、TG、LDLC、FINS和 HOMA-IR均呈负相关（P<0.01）；与HDLC呈正相关（P<0.01）。G/O比值与BMI、WHR、TC、TG、LDLC、FINS和HOMA-IR均呈正相关（P<0.01）；与HDLC呈负相关（P<0.01）。

3 讨论

Ghrelin是一个含有28个氨基酸残基的多肽，1999年Kojima[1]等在大鼠胃组织中首次分离发现，是生长激素促分泌素受体（Growth hormone secretagogue receptor，GHS-R）的内源性配体。众多研究表明，Ghrelin具有促进生长激素分泌、促进胃肠蠕动、增强摄食、抑制胰岛素分泌、减少脂肪利用、增加体重等作用[2]，另外有研究发现Ghrelin还可以改善血管内皮功能，减少心肌细胞凋亡等作用[3]。

动物实验中直接给予小鼠外源性Ghrelin可以使其摄食量增加并导致肥胖[4]。另有研究发现给予高脂饮食的状态下小鼠注射外源性Ghrelin，可使其血清胰岛素水平明显升高，同时血清总胆固醇水平也显著升高[5]，这提示Ghrelin可能导致胰岛素抵抗以及小鼠的脂代谢发生紊乱，从而引起肥胖。

表1 一般指标

表1 一般指标

注：与对照组相比，#P<0.01。

组别 n BMI（㎏·m-2） 腰围（㎝）正常对照组 20 20.01±0.84 75.95±2.87单纯性肥胖症组 30 29.71±0.76# 100.27±3.47#

表2 血清生化指标

表2 血清生化指标

注：与对照组相比，#P<0.01。

组别 n TC（mmol·L-1）TG（mmol·L-1）LDLC（mmol·L-1）HDL（mmol·L-1）FBG（mmol·L-1）FINS（mU·L-1）HOMA-IR正常对照组 20 4.12±0.10 1.08±0.13 2.09±0.18 1.39±0.10 4.56±0.43 4.93±0.65 1.00±0.17单纯性肥胖症组 30 4.76±0.22# 1.88±0.27# 2.95±0.17# 1.19±0.16# 6.09±0.28# 11.18±2.37# 3.02±0.63#

表3 血清Obestatin、Ghrelin 水平及G/O 比值

表3 血清Obestatin、Ghrelin 水平及G/O 比值

注：与对照组相比 *P<0.05。

Obestatin（肥胖抑制素）是2005年Zhang等[6]在大鼠胃组织中首次分离出的一种含23个氨基酸的多肽，与Ghrelin为同一个基因编码的多肽，由人ghrelinmRNA翻译的preproghrelin在一系列酶作用下剪切和修饰方式得到，目前已有研究表明Obestatin可以抑制摄食饮水、抑制胃肠蠕动[7]，减轻体重，改善睡眠、促进记忆等作用。动物实验研究发现腹腔或脑室内注射Obestatin可使小鼠摄食量减少、体重下降，胃排空时间延长、小肠收缩频率降低[8]，与Ghrelin的作用拮抗。回顾性研究发现，糖耐量受损和非肥胖型型糖尿病者空腹血浆Obestatin浓度明显降低，并且发现Obestatin水平与BMI和空腹胰岛素水平呈负相关[9]。

研究表明Ghrelin可以引起饥饿感和促进摄食，动物实验中给予大鼠静脉注射Ghrelin后，大鼠的摄食明显增多。Arvat[10]等报道正常人注射Ghrelin后会产生饥饿反应。另外，无论动物实验还是人体研究都报道过，无论肥胖大小鼠、肥胖儿童还是成年肥胖者，血浆Ghrelin水平均降低；Kiewiet等[11]在肝脏及胰腺组织注入Ghrelin可导致胰岛素浓度明显下降, 导致糖尿病的发生。也有文献报道肥胖患者减肥后外周血Ghrelin水平升高，胰岛素敏感性也会随之增强[12]。这就提示Ghrelin在阻止肥胖发生和产生胰岛素抵抗的过程中就有重要的作用。

另有文献[13]报道肥胖儿童外周血Obestatin水平明显降低，单纯性肥胖症患者血中Obestatin水平较低，抑制食欲的作用减弱，从而导致食欲增加，引起肥胖；除此之外，我们还发现Obestatin与甘油三酯呈现负相关，这与文献[14]中提到的Obestatin可以降低甘油三酯一致，单纯性肥胖症患者Obestatin水平下降，甘油三酯浓度升高，导致肥胖的发生。

已有研究提示肥胖儿童G/O比值比正常儿童要低[2]，说明G/O比值与儿童肥胖有关[15]。而Zhang等[16]发现，肥胖者G/O比值与正常人的比较并无差异。目前对于G/O比值的研究结果并不一致，每个研究的病例数都比较少，因此G/O比值的改变在肥胖发生过程中的生理学意义尚不明确， 还有待进一步研究。