非诺贝特治疗非酒精性脂肪肝病疗效的meta分析*

王金香，廖 芮，张 丹，吕俊衍，罗粟风，马岚青△

(1.昆明医科大学第一附属医院消化内科，云南 昆明 650032；2.昆明医科大学图书馆，云南 昆明 650500)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是与肥胖、血脂异常和胰岛素抵抗并存的代谢综合征的肝脏表现，其主要特征是除明确的肝损伤因素外所致的肝实质细胞脂肪变性和脂肪过度贮积，如大量饮酒、病毒性肝炎、药物性肝损伤等。NAFLD的疾病谱包括单纯性脂肪肝(NAFL)及其相关的脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌[1-2]。随着人们生活方式及饮食结构的改变，NAFLD发病率逐年上升，已成为全球最常见的慢性肝脏疾病病因，其患病人数约占全球人口的25%，在西方国家有20%～25%的成年人患有NAFLD[3]。目前，NAFLD在亚洲人群中的患病率约为29.62%，而其中我国NAFLD患病率高达29.81%[4]。据一项数据分析显示，在美国，NAFLD的患病人数预计将从2015年的8 310万例增加到2030年的1.090亿例[5],这种患病率的快速增长将给国家及人民带来沉重的经济负担[6]。随着NAFLD疾病谱演进恶化，将有越来越多的肝硬化患者和终末期肝病患者需要肝移植[7-8]，同时肝细胞癌患病人数也会越来越多[9]。此外，NASH还增加了心血管疾病及恶性肿瘤疾病等肝外疾病的发生率[10]。虽然对NAFLD患者进行早期干预已达成共识，但至今尚无治疗NAFLD的特效药。目前，非诺贝特作为一种降脂药物已逐渐被人们所认识，并开始应用于NAFLD的临床治疗。该药不仅有调节血脂代谢的作用，还有改善胰岛素抵抗、抑制炎性反应、改善纤维化等调脂以外的作用。研究表明，非诺贝特主要通过改善脂质代谢来达到治疗NAFLD的目的[11]，同时还通过调节特定细胞类型的增殖和炎性反应来调节肝脏脂质稳态、炎症和纤维化,从而避免肝损伤。另外，非诺贝特还可以改善胰岛素抵抗现象，增加组织细胞对胰岛素敏感性[12]，从而提高机体调节脂质代谢的能力，并改善机体代谢状况。本研究旨在通过系统检索国内外公开发表关于非诺贝特治疗NAFLD的临床随机对照试验(RCT)进行meta分析，客观评价非诺贝特对NAFLD的治疗效果，以期能为临床合理用药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1检索策略 本meta分析是根据系统评价和荟萃分析优先报告的条目(PRISMA)指南[13],由2名作者根据统一检索词独立检索PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、维普、万方、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)等数据库，此外还手工检索了纳入文献的参考文献，以免漏检重要文献。检索时间从建库至2019年9月30日。中文检索词包括非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪肝、单纯性非酒精脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非诺贝特、贝特、力平之等；英文检索词包括Non alcoholic Fatty Liver Disease，Non alcoholic Fatty Liver，Nonalcoholic Steatohepatitis，NAFLD，NAFL，NASH，fenofibrate，fibrate等。

1.1.2纳入排除标准

1.1.2.1研究类型 国内外公开发表的关于非诺贝特治疗NAFLD的RCT。限定语种为英文和中文，不限制是否实施盲法和分配隐藏。

1.1.2.2研究对象 符合NAFLD诊断指南标准[14]的患者，肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的特点或肝穿刺检查确诊NAFLD。患者年龄大于18岁，性别、职业、种族、病程、观察周期等不限。

1.1.2.3干预措施 研究组给予非诺贝特治疗，伴或不伴生活方式干预，对照组给予安慰剂或生活方式干预治疗。两组研究对象除试验药物非诺贝特外其他保肝药物治疗措施需保持一致。

1.1.2.4结局指标 观察指标：临床总有效率、不良事件、谷丙转氨酶(ALT)水平、谷草转氨酶(AST)水平、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)水平、三酰甘油(TG)水平、总胆固醇(TC)水平、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平、体重指数(BMI)、稳态胰岛素评估指数(HOMA-IR)、空腹血糖(FPG)。

1.1.3排除标准 (1)怀疑或已经证实为各种类型的病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、血色素沉着病、药物性肝病或肝损害、肝豆状变性及其他已知病因的肝脏基础疾病等;(2)饮酒量:男性每周大于140 g，女性每周大于70 g；(3)合并其他系统不稳定疾病，如急性心肌梗死、心功能衰竭、呼吸衰竭、肾衰竭等；(4)研究中的观察组联用其他保肝药物而对照组未联用同种保肝药物，分组或干预措施不明确的文献;(5)非RCT 类文献，如观察性研究或实验设计;(6)重复报道或资料不全的文献;(7)动物研究或细胞研究等基础研究;(8)综述、经验总结类文献;(9)未公开发表的研究或无法获得全文的文献。

1.2方法

1.2.1纳入文献筛选及数据提取 纳入文献的筛选由2名研究者根据预先制定的纳入、排除标准独立地对文献进行筛选，并对入选的文献进行仔细全文阅读，筛选出符合要求的文献。制定资料提取表并独立地对纳入文献进行数据提取，内容包括文献标题、第一作者姓名、发表年份、国家、年龄、性别、样本量大小、观察组和对照组病例数、诊断方法、病程、干预措施、干预剂量及疗程、疗效指标、结局等。在文献筛选过程中如遭遇分歧则通过双方讨论达成一致，如经双方讨论后仍未达成一致则由第3位研究者协助解决。

1.2.2质量评价 方法学质量评价由2名研究者采用Jadad文献质量标准评价量表[15]独立地对纳入研究进行评价，评价内容包括3方面：(1)随机化方法；(2)盲法；(3)失访与退出者。评分小于或等于2分为低质量文献，评分大于或等于3分为高质量文献。同时根据Cochrane系统评价工具对偏倚风险进行评价，评价内容主要包括 6 个方面：(1)随机分配方法；(2)分配方案隐藏；(3)选择性报告结局；(4)盲法；(5)不完整的结局数据；(6)其他潜在偏倚源。根据上述6项条目分别对纳入研究进行高偏倚风险、低偏倚风险、偏倚风险不明的评价。

1.3统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行meta分析。数据处理过程包括异质性检验、meta分析、敏感性分析、发表偏倚分析。对纳入研究采用Q统计量法进行统计学异质性分析，异质性检验结果P>0.10,I2≤50%，表示多个同类研究间具有同质性，采用固定效应模型进行meta分析；反之P<0.10,I2≥50%,表示研究间存在异质性，则采用随机效应模型。对于二分类变量采用的统计学方法是比值比(OR)及其95%置信区间(95%CI)表示效应量的大小；当变量为连续性变量时，且相同效应指标测量方法和(或)度量衡相同，宜选用的统计学方法是均数差(MD),反之，当相同效应指标测量方法和(或)度量衡不同，宜选用的统计学方法是标准化均数差(SMD)及其 95%CI作为合并分析的统计量。P<0.05为差异有统计学意义。发表偏倚使用漏斗图进行分析。

2 结 果

2.1检索结果 通过计算机共检索到671篇文献，其中英文文献260篇，中文文献共411篇。机械去重后排除270篇重复文献，通过阅读题目及摘要排除了376篇，共有25篇入选，并进一步对入选文献进行详细的全文阅读，排除了其中15篇，最终共10篇[16-25]文献纳入到本次meta分析中。文献筛选过程见图1。

2.2纳入研究的基本特征 本次meta分析共纳入10篇研究，其中英文文献1篇[16],中文文献9篇[17-25]。合计890例患者(试验组461例，对照组429例)。其中5项研究纳入人群为NAFLD，4项研究纳入人群为NASH,1项研究纳入人群为NAFL，纳入研究基本特征及Jadad评分结果详见表1。

2.3纳入研究偏倚风险评估 由于纳入研究提供的方法学信息有限，且方法学质量偏低，所以均属于高偏倚风险，纳入研究均报道患者采用随机方法进行分组，其中有2项研究[22，24]报道了按照随机数字进行分组，1项研究按照住院先后顺序进行分组[23]，1项研究采用完全抽样法进行分组[25]，其余6项研究均未报道随机分组的具体方法。所有研究均为未报道是否实施分配隐藏及盲法，所有研究均无退出或失访，见表2。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究的基本特征

纳入研究联合治疗疗程(个月)人群结局指标匹配信息Jadad评分(分)YAGHOUBI等[16](2017年)E+D3NAFLD2,3,5,6A,B,S2刘文涛等[17](2013年)L+E+D6NAFLD2～15A,S2吴茂红等[18](2013年)无6NAFL2～4A,B,S2张春红[19](2014年)L+E+D3NAFLD2～15A,B,S2王宏伟等[20](2014年)L+E+D+多烯磷脂酰胆碱456 mg 每天3次3NASH1～8NA2张桥东[21](2014年)E+D+多烯磷脂酰胆碱456 mg 每天3次3NAFLD1～8A,B,S1刘彩容等[22](2017年)L+E+D2NAFLD1～3,5,6,12～15A,S3马德花等[23](2017年)E+D+多烯磷脂酰胆碱456 mg 每天3次1NASH2～6A,S3劳雪莲等[24](2018年)L+E+D+二甲双胍0.5 g 每天1次3NASH2～4A,B,S3王春艳[25](2015年)多烯磷脂酰胆碱456 mg每天3次NANASH2～4A,B,S3

表2 纳入研究偏倚风险评估

2.4meta分析

2.4.1非诺贝特对NAFLD患者治疗效果分析 本次meta分析纳入文献中共有3项临床试验[20-22]提供了临床总有效率的数据，共有293例NAFLD患者，其中试验组151例，对照组142例。将显效与有效之和定为总有效，各项研究组间异质性检验结果为P=0.16,I2=46%，无显著统计学异质性，采用固定效应模型进行合并分析，结果显示试验组的临床总有效率与对照组比较，差异有统计学意义[OR合并=2.56，95%CI(1.35，4.84),P<0.05]。见图2。

2.4.2非诺贝特对NAFLD患者肝功能指标的影响

2.4.3非诺贝特对NAFLD患者血脂指标的影响

图2 非诺贝特对NAFLD患者治疗综合效果的meta分析

图3 非诺贝特对NAFLD患者ALT水平变化的meta分析

图4 非诺贝特对NAFLD患者AST水平变化的meta分析

图5 非诺贝特对NAFLD患者γ-GT水平变化的meta分析

图6 非诺贝特对NAFLD患者TC水平变化的meta分析

图7 非诺贝特对NAFLD患者TG水平变化的meta分析

图8 非诺贝特对NAFLD患者LDL-C水平变化的meta分析

2.4.4非诺贝特对NAFLD患者不良反应事件分析 共有3篇纳入文献[25-26]报道了腹泻、恶心、呕吐等不良反应事件。共有209例NAFLD患者，其中试验组112例，对照组97例。异质性检验结果提示各研究间无异质性(P>0.01,I2=0%)，采用固定效应模型进行meta分析。结果显示试验组与对照组不良反应事件发生率相比，差异无统计学意义[OR合并=1.20，95%CI(0.41,3.52),P>0.05]。见图10。

图9 非诺贝特对NAFLD患者HDL-C水平变化的meta分析

2.5敏感性分析 本次meta分析结果显示各研究组间统计学的异质性较高，故对纳入研究进行敏感性分析。本研究敏感性分析以非诺贝特治疗NAFLD患者的血浆AST为敏感性分析指标，逐一排除单个研究后，新合并的结果提示异质性仍较高，I2波动于89%～93%之间，但新合并的效应量SMD值仍在总合并结果的可信区间内，则表明该研究结果稳定可靠。

2.6发表偏倚分析 本meta分析以非诺贝特治疗NAFLD的患者AST为检测指标进行漏斗图分析，可见漏斗图中的10颗散点大致均匀分布在中垂线的两侧。见图11。

图11 AST发表偏倚漏斗图

3 讨 论

本meta分析结果显示，试验组NAFLD患者经非诺贝特药物治疗后总体疗效明显优于对照组，且安全性良好。NAFLD能显著降低TC、TG、LDL-C水平，并提高HDL-C水平，同时能降低ALT、AST、γ-GT水平，提示非诺贝特具有提高NAFLD的临床疗效，调节NAFLD患者血脂代谢及改善肝功能的作用。

本研究异质性分析结果显示，本文meta分析主要对9个结局指标进行合并分析，meta分析结果显示ALT、AST、γ-GT、TC、TG等 5项指标间，纳入的各项研究之间存在显著异质性(I2>50%)，因此，以NAFLD患者血浆中的AST为敏感性分析指标进行敏感性分析，结果显示各研究间仍存在显著的异质性。异质性的存在可能与各项研究间纳入人群标准、试验设计、诊断方法、观察指标测量方法、病程、疗程、是否合并其他代谢疾病、是否合并其他干预措施等因素有关，由于这些因素是纳入研究自身存在的，作者无法排除，故只能对异质性显著的指标采用随机效应模型进行meta分析。而LDL-C、HDL-C、总有效率、不良反应事件发生率等4项指标在各研究间具有同质性，因此采用固定效应模型进行meta分析。

虽然本研究设计合理，但也有一些局限性需要注意。首先，大部分纳入研究在循证方法上存在随机分组方法细节论述不明确、随机分配方案隐藏不明及未提及盲法等不足，导致文献整体质量偏低。因此，在今后的临床RCT研究中应该详细报道试验实施的具体细节。其次，大部分纳入研究未对 FPG、HOMA-IR、胰岛素水平、胰岛素敏感指数、BMI等结局指标进行观察，限制本研究进一步探讨非诺贝特和胰岛素敏感及体重之间的关系，建议在今后此类临床RCT试验中尽可能考虑观察这些终点指标。最后，由于所有纳入研究NAFLD诊断是借助于影像学诊断，缺乏组织学诊断，因此本研究未对肝脏组织学的变化进行探讨，期望未来关于此类研究如有条件尽可能增加组织学特征方面的终点指标对NAFLD进行评估。鉴于上述的不足，非诺贝特对NAFLD的临床疗效及安全性尚需进一步开展大样本、多中心、高质量的RCT试验进行验证。

本研究为非诺贝特治疗NAFLD提供重要信息。本次meta分析结果显示，非诺贝特可以有效改善NAFLD患者的血脂代谢及肝功能，临床效果明显且不良反应较少。因此，临床上对于NAFLD患者在生活方式干预一定疗程后肝功能及血脂代谢仍未见改善时，可考虑使用非诺贝特药物治疗。鉴于本次meta分析仅分析血浆中肝酶学指标的变化，不能替代影像学及组织学对肝脏的直接评估。因此，期待未来能有更多高质量、多中心RCT对非诺贝特治疗NAFLD的患者前后肝脏组织学特征变化进行影像学及肝脏活检组织学评估,从而更全面地评估非诺贝特对NAFLD的临床疗效,更进一步指导NAFLD临床用药。