尿蛋白与糖尿病微血管病变关系的研究进展

李丽萍 王 君

糖尿病是威胁人类健康和生命的重大慢性疾病之一，而微血管病变是导致糖尿病致死致残的关键因素。因此，尽早发现微血管病变并予以干预是治疗糖尿病的关键环节。尿蛋白是临床上最常用的检测指标之一，是广泛微血管内皮细胞功能紊乱的生物标记物，其产生是由于肾小动脉和毛细血管内皮功能障碍(即肾微血管)导致肾小球毛细血管壁通透性增加和肾小球内压增加而引起[1，2]。由于尿蛋白水平检测操作方便且无创，已用于评价多种疾病状态下的微血管损伤[3]。本文综述了近年来尿蛋白与糖尿病微血管损伤关系的研究进展。

1 糖代谢功能障碍与微血管损伤

微血管由细动脉、细静脉和毛细血管组成，其主要功能包括：(1)根据组织器官代谢需求的变化运输和传递能量、物质和信息；(2)血流动力学功能，即调节血管压力、血流速度和血液容积，确保组织器官血液灌注[2]。正常生理状态下，系统代谢、区域代谢和局部代谢以及肌源性自主调节机制共同作用，确保微血管功能得到充分发挥[4]。从微血管的代谢功能来看，微血管和代谢生理学密切相关，这一相关性使得代谢功能紊乱常常伴随微血管功能障碍[5]。

研究证实，当葡萄糖浓度升高时，微血管内皮细胞不能下调葡萄糖转运速率，导致细胞内血糖升高，因此微血管内皮细胞是高血糖血管损伤的主要靶点。已经证实，炎症反应是糖尿病发生微血管病变的重要病理生理学基础。机体发生炎症反应后会引起一系列变化，如线粒体产生大量活性氧导致一氧化氮的可用性降低、微血管内皮通透性增加、白细胞粘附增多、促凝活性增强等，而这些均是高糖诱导微血管内皮细胞功能紊乱的主要机制[5，6]。除上述的途径外，线粒体氧化磷酸化活性减弱也是高糖诱导微血管内皮细胞功能紊乱的一个重要机制[7]。对无尿蛋白和尿蛋白阳性患者外周血白细胞介素-8和肿瘤坏死因子进行检测发现：尿蛋白阳性患者外周血白细胞介素-8和肿瘤坏死因子水平明显升高[8]。提示尿蛋白可通过影响炎性因子水平损伤微血管内皮功能。

2 糖尿病微血管病变

微血管病变是指多种疾病诱导微血管形态、结构以及功能的改变所引起的一系列临床表现。大量的研究证实慢性持续的细胞内高糖可以损伤微血管，引起微血管病变。糖尿病微血管病变主要包括糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变和心肌病，最终分别导致终末期肾病(肾功能衰竭、尿毒症)、视力下降或失明、足部坏疽和心力衰竭等[9]。

糖尿病肾病是常见的微血管并发症，美国糖尿病协会最新指南给出的糖尿病肾病诊断依据包括：估算肾小球滤过率下降(eGFR(60ml/min/1.73m2)和/或尿白蛋白/肌酐比值增高(30mg/g)持续三个月以上的糖尿病患者[10]。大约25%的糖尿病患者会发生糖尿病肾病，糖尿病肾病患者中又有50%发展成终末期肾病[9，10]。约25.16%的糖尿病患者出现视网膜病变，糖尿病视网膜病变是造成失明的最常见原因。视网膜病变主要是由于黄斑水肿损害了中心视力，血管新生和纤维化组织形成致部分视网膜剥脱以及视网膜前或玻璃体出血引起[9, 11]。糖尿病神经病变是指累及神经系统特别是周围神经系统的一组异质性病变，其临床表现多种多样，病程超过10年的糖尿病患者几乎50%出现神经病变[12, 13]。

3 尿蛋白与糖尿病微血管病变的关系

多个研究发现，尿蛋白与糖尿病微血管病变密切相关。前瞻性队列研究发现性别与糖尿病微血管损伤发生率有关。男性患者尿蛋白显著高于女性，且微血管并发症的发生率也明显高于女性[1]。 这些研究结果结果提及尿蛋白与微血管损伤有关。

3.1 尿蛋白与糖尿病肾病

糖尿病肾病的形态特征主要包括小动脉透明变性、肾小球基底膜增厚和系膜扩张[14]，其功能特征是早期时肾小球滤过率升高(GFR(130-140ml/min/1.73m2)，随着病程的进展，肾小球滤过率明显下降，同时尿蛋白排泄量从正常((30mg/24 h)增加到微量白尿蛋白(30-300mg/24h)和大量尿蛋白((300mg/24h)[15]。目前认为尿蛋白升高和肾小球滤过率下降的主要原因是全肾超滤过引起的，此外，肾小球毛细血管壁的通透性增加也是造成尿蛋白升高的关键因素[2]。纵观糖尿病肾病的形态特征和功能特征，肾小球形态学改变需要肾活检，肾小球超滤过需要检测肾小球滤过率、有效肾血浆流量、肾小球毛细血管壁的通透性和肾小球毛细血管压力。但是肾活检是有创检测，肾小球滤过率、有效肾血浆流量和肾小球毛细血管壁通透性检测极其繁琐，而且在一些基层单位尚未普及，而肾小球毛细血管压力目前尚无相关的检测方法[2]。相比之下，尿蛋白的检测成为糖尿病肾病方便、无创的重要检测指标。

多个研究表明尿蛋白与糖尿病肾病进展密切相关，它是糖尿病肾病的危险标记物[16-18]。早在1983年，Mogensen等[19]就提出糖尿病肾病患者一经确诊，就可依据尿蛋白对其进行分级。之后日本糖尿病协会指南委员会根据尿蛋白和肌酐清除率对糖尿病肾病进行了分期[20-22]。微量尿蛋白是最常用的糖尿病肾病临床早期的诊断指标之一，并且也被作为终末期肾脏病进展的预测指标[23-25]。研究报道微量尿蛋白患者常常出现进行性肾功能下降，三分之一的糖尿病患者在出现微量尿蛋白后相对较短的时间内发展为晚期慢性肾脏疾病[26，27]。最近研究发现尿蛋白阳性的糖尿病患者其发生并发症的比率要高于无尿蛋白的患者[28]。

3.2 尿蛋白与糖尿病视网膜病变

视网膜微血管通透性增加、微血管变性和微血管增生是糖尿病视网膜病变的主要病理生理学基础，而这些改变的主要细胞学机制是内皮细胞受损[7]。高糖刺激可以诱导内皮细胞通透性增加、内皮细胞凋亡坏死，功能性微血管数量减少所致的缺氧刺激内皮细胞释放血管生长因子，引起视网膜或视盘血管新生[29]。尿蛋白是全身内皮细胞受损的早期标记物[7]。对尿蛋白与糖尿病视网膜病变关系的研究发现，尿蛋白与糖尿病视网膜病变明显相关，其可作为视网膜病变的可靠标记物[30]。出现视网膜微血管病变并发症的糖尿病患者，50%以上伴随有蛋白尿，而且视网膜微血管病变程度与尿蛋白水平明显相关[30, 31]。特别是微量尿蛋白阳性的糖尿病患者，其视网膜微血管病变发生率是微量尿蛋白阴性糖尿病患者的两倍[32, 33]。Cankurtaran等[29]研究了健康对照者、微量尿蛋白阳性的糖尿病患者和微量尿蛋白阴性糖尿病患者视网膜微血管密度的变化，发现在出现尿蛋白的糖尿病患者中，其视网膜浅表、视盘和视乳头周围平均毛细血管丛密度明显低于尿蛋白阴性的糖尿病患者和健康对照者，尿蛋白阳性的糖尿病患者深层平均毛细血管丛密度也明显低于健康对照者。进一步的相关性分析显示，尿蛋白水平与毛细血管丛密度有明显的相关性[29]。表明尿蛋白与糖尿病视网膜病变密切相关。

3.3 尿蛋白与糖尿病神经病变

糖尿病神经病变可以广泛累及中枢神经系统和周围神经系统，其主要分为五大类：粗纤维神经病变、细纤维神经病变、近端运动神经病变、急性单神经病和压迫性瘫痪[34]。尽管糖尿病神经病变临床表现具有多样性的特征，但是其发展的共同病理生理学基础是微血管紊乱。这种微血管紊乱主要包括毛细血管基底膜变厚以及内皮细胞受损[7]。尿蛋白作为内皮受损的早期标记物，其与糖尿病神经病变关系的研究受到学者的广泛关注。对糖尿病患者尿蛋白和神经病变回归分析显示，尿蛋白与糖尿病神经病变相关，其可作为糖尿病神经病变的独立预测指标[35]。随着糖尿病患者年龄的增加，神经病变与尿蛋白的相关性更加明显[36]。Chiang等[37]研究发现， 疼痛型的糖尿病神经病变随着尿蛋白的增加而增多。糖尿病外周神经病变患者的尿蛋白和肌酐比值明显高于无外周神经病变的糖尿病患者[38]。糖尿病患者尿蛋白与肌酐比值与其神经电导速率呈负相关[39]，而神经电导速率是诊断外周神经病变的金指标提示尿蛋白与肌酐比值是糖尿病外周神经病变发生的危险因素。

3.4 尿蛋白与糖尿病心血管疾病

正常情况下，冠脉微血管可以动态调控冠脉血流量以满足心肌对氧气和营养物质的需求。心肌微血管床的内皮表面积通过促进氧气和营养物质传递以及代谢产物的清除来维持心肌内环境的稳定，保障心肌功能正常[34]。大量的证据表明糖尿病患者心肌微血管功能明显减弱[40, 41]，心肌微血管功能紊乱是心脏猝死的独立预测因子，与糖尿病患者心脏功能障碍的发展密切相关[42, 43]。微血管功能紊乱在糖尿病早期时即有发生，甚至在糖尿病前期也可以检测到[44]。尿蛋白的出现反映心血管系统发生了广泛损伤[45]。对糖尿病患者心肌微血管功能与尿蛋白关系的研究发现，无蛋白尿的糖尿病患者心肌血流储备与正常对照者之间无明显差异，但是尿蛋白阳性的糖尿病患者心肌血流储备明显降低，且随着尿蛋白排泄量的增加，心肌血流储备逐渐降低[45-47]。高血压患者冠脉微血管阻力指数明显升高，其与微量尿蛋白呈正相关；微血管舒张与心血管事件发生风险呈负相关，且微量尿蛋白的出现使这种相关性更加明显[48]。

4 小结和展望

综上所述，尿蛋白与糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、神经病变和心血管病变存在明确的相关性，其可作为这些并发症发生的早期预警指标和糖尿病进行性发展的无创观测指标。因此，对糖尿病患者进行早期、动态的尿蛋白检测对糖尿病肾病，糖尿病视网膜病变具有重要的临床应用价值。

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