重型/危重型新型冠状病毒肺炎患者临床特征及死亡危险因素分析

柳 舟 张 亮 詹丽英，* 夏文芳 陈 伟 王常永 石昭坤

2019-12新型冠状病毒肺炎疫情爆发，短时间内全球迅速出现大量确诊病例及死亡病例[1]。2020-01-02，世界卫生组织将新型冠状病毒命名为“2019新型冠状病毒(2019 Novel Coronavirus, 2019-nCoV)”。2020-02-11，将新型冠状病毒感染的肺炎命名为COVID-19(Corona Virus Disease 2019)。截止2020-08-10，WHO官网更新最新数据显示全球新增253,409例新冠患者，死亡728,013例[2]。新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是由新型冠状病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染所致的急性呼吸道传染性疾病，具有传染性极强病死率较高等特点[3]。

重型/危重型COVID-19患者死亡率较高，病程进展过程中容易合并急性呼吸衰竭、肝功能损伤、肾功能损伤、心功能不全、凝血功能异常以及微循环障碍等并发症，危及生命[4-6]。SARS-CoV-2通过S蛋白与血管紧张素转化酶2(Angiotensin Converting Enzyme Ⅱ, ACE2)结合感染宿主细胞，而ACE2主要在肺部(肺泡表面上皮细胞)、心脏(心肌细胞及内皮细胞)、肾脏(肾小管上皮细胞)、肝脏、胃肠系统、眼部等高表达[7，8]。据此推测重型/危重型COVID-19患者预后可能与心功能不全、肾功能不全、肝功能异常、凝血功能异常、微循环障碍等多器官功能障碍密切相关。本文回顾性分析院2020-02-06-2020-03-09确诊且病例资料完整的149例重型/危重型COVID-19患者的临床特征及死亡相关的危险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组

本研究为单中心的临床回顾性研究，分析2020-02-06-2020-03-09我院确诊且病例资料完整的重型/危重型COVID-19患者共计149例，其中危重型患者82例，重型患者67例，临床结局为死亡的患者共计46例(死亡组)，存活患者103例(存活组)。入组患者均符合国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)的诊断标准》中重型及危重型的诊断标准[9]。

1.2 伦理学

本研究符合医学伦理学标准，通过武汉大学人民医院伦理委员会审批，免除患者知情同意(审批号：WDRY2020-K026)。

1.3 临床资料收集

患者临床资料包括入/出院时间、性别、年龄、临床结局、主要症状、既往史、呼吸支持方式及相关实验室检查结果。既往史包括：高血压、糖尿病、冠心病、慢性肾病，根据患者首次病程记录数据。主要临床症状包括：发热、咳嗽、咳痰、乏力、胸闷、腹泻，根据患者现病史记录数据。呼吸支持方式：有创机械通气、无创机械通气、无机械通气(鼻导管、储氧面罩及高流量等)。实验室检查结果：白细胞计数、中性粒细胞计数、血红蛋白、淋巴细胞计数、总胆红素、白蛋白、氧分压、二氧化碳分压、血氧饱和度碳酸氢盐、乳酸、尿素氮、凝血酶原时间、D-二聚体、国际标准化比值、胆固醇、甘油三酯、血钾，根据患者首次检查结果记录数据。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者的一般资料比较

共纳入149例COVID-19患者，其中死亡组46例，存活组103例。死亡组平均年龄高于存活组，差异具有统计学意义(P<0.05)，但两组患者性别、既往史差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 两组患者的临床资料比较

两组患者主要临床症状表现，如发热、咳嗽、咳痰、乏力等差异均无统计学意义(P>0.05)。两组呼吸支持方式差异均具有统计学意义(P<0.05)。死亡组平均住院日明显短于存活组(P<0.01)，两

表1 COVID-19患者的一般情况

组绝大部分实验室检查指标差异具有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。与存活组比较，死亡组患者动脉血氧分压和血氧饱和度降低，白细胞计数、中性粒细胞计数、总胆红素、尿素氮、D-二聚体、国际标准化比值、乳酸、血钾、甘油三酯均升高，凝血酶原时间延长，淋巴细胞计数、血红蛋白、白蛋白、碳酸氢盐、胆固醇水平降低、住院时间缩短。

2.3 影响患者死亡的危险因素

单因素COX回归分析显示，年龄、动脉血氧分压、二氧化碳分压、血氧饱和度、白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、白蛋白、总胆红素、尿素氮、碳酸氢盐、凝血酶原时间、D-二聚体、国际标准化比值、乳酸、血钾、胆固醇水平均与患者死亡相关，差异具有统计学意义(P<0.05)。将上述具有统计学意义的指标纳入多因素COX回归分析，结果显示：血钾、动脉血氧分压、尿素氮、乳酸、淋巴细胞计数与重型/危重型患者的死亡密切相关。高水平的血钾(HR=1.55, 95%CI 1.17-2.06,P<0.01)、尿素氮(HR=1.10, 95%CI 1.06-1.15,P<0.01)、乳酸(HR=1.14, 95%CI 1.01-1.32,P<0.05)是患者死亡的独立危险因素。高水平的淋巴细胞计数(HR=0.84, 95%CI 0.71-0.99,P<0.05)、动脉血氧分压(HR=0.97, 95%CI 0.95-0.99,P<0.05)是患者死亡的独立保护因素。见表3。

表2 两组COVID-19患者的症状及相关实验室检查结果比较

表3 影响COVID-19患者预后的COX回归分析

2.4 各影响因素对患者死亡风险的预测价值

ROC曲线提示，血钾、尿素氮、乳酸、淋巴细胞计数、动脉血氧分压均对重型/危重型COVID-19患者死亡风险具有较高的预测价值，曲线下面积(AUC)分别为：0.650、0.865、0.762、0.895、0.768，最佳截断值分别为：4.60mmol/L、10.24mmol/L、3.10mmol/L、0.45×109个/L、58.00mmHg。当血钾高于4. 60mmol/L，尿素氮高于10.24mmol/L，乳酸高于3. 10mmol/L时重型/危重型COVID-19患者死亡风险较高，当淋巴细胞计数低于0.45×109个/L，动脉氧分压低于58.00mmHg时重型/危重型新冠患者死亡风险同样较高，见表4及图1。

表4 各影响因素预测患者死亡的ROC曲线分析

图1 各因素对患者死亡风险预测的ROC曲线

3 讨 论

COVID-19是由新型冠状病毒感染导致的急性呼吸道传染性疾病，2020年1月国家卫健委将其已经正式列为乙类传染性疾病，并采取甲类传染病的管理措施，并启动突发公共卫生事件最高级别响应。COVID-19的主要传染源为新型冠状病毒感染的患者，包含无症状感染者，存在人与人之间的传播，聚集性发病[10,11]。新型冠状病毒感染的主要症状，多为发热、咳嗽咳痰、乏力、腹泻以及不同程度的胸闷气促和呼吸困难。重型患者多在一周后出现呼吸困难，严重者可迅速进展为急性呼吸窘迫综合征、急性心力衰竭、难以纠正的代谢性酸中毒和多器官功能衰竭，死亡率相对较高[12-14]。国内外研究表明COVID-19死亡率在不同国家、地区、时间段及不同临床分型不尽相同，其中重型患者死亡率达21.6%左右，危重型患者死亡率部分国家更高达40%[15，16]。

目前，国内外针对COVID-19相关基础及临床研究较多，但仍无特效药[17]。COVID-19主要是对症支持治疗，包括经验性抗感染、广谱抗病毒治疗、免疫调节、氧疗、呼吸系统及循环系统支持、传统中医药治疗等。康复者血浆、免疫球蛋白冲击、激素、单克隆抗体、以及新冠疫苗的药物安全性及有效性仍有待商榷[18,19]。

本文回顾性分析武汉大学人民医院2020-02-06—2020-03-09期间确诊的149例重型/危重型COVID-19患者，发现死亡组患者炎症反应更重，更容易合并急性呼吸衰竭、严重的细菌感染、急性肝/肾功能异常、凝血功能异常(栓塞风险更大)，且更容易出现代谢性酸中毒及微循环障碍等内环境紊乱，病情进展更加迅速。

国内外相关研究表明高白细胞计数、高中性粒细胞比例、高炎性因子(降钙素原/C反应蛋白/SAA)、低氧血症、低淋巴细胞计数、低血小板、肝功能异常、肾功能异常、心肌酶异常、凝血功能异常均为重型/危重型新冠患者的危险因素[20-23]，而电解质异常相关研究较少[24]。本研究结果与国内外相关研究大部分具有一致性。低氧血症增加COVID-19患者死亡风险的可能机制如下：病毒入侵机体导致免疫系统激活，中性粒细胞大量活化并释放细胞因子、活性氧及大量炎性介质(IL-6、IL-10、TNF-α)等。大量炎性介质导致肺泡上皮细胞及血管内皮细胞损伤，血管通透性改变，肺泡内出现大量蛋白渗出液，导致肺泡水肿及肺泡结构破坏；同时，由于肺毛细血管黏膜上皮细胞损伤，导致肺泡表面活性物质减少，肺顺应性下降，肺活量下降，肺换气功能障碍[25,26]。低氧血症还可迅速导致全身微循环障碍及血流动力学紊乱。低淋巴细胞计数增加COVID-19患者死亡风险可能机制如下：(1)低淋巴细胞计数患者多存在免疫功能缺陷，导致机体抵抗力差，病情进展迅速；(2)低淋巴细胞计数多提示病毒感染导致非特异性损伤过程中，免疫细胞的坏死及凋亡较多[27]；(3)低淋巴细胞计数多提示肺内渗出性病变进展，肺通气及换气功能均严重受损[28]。乳酸是机体缺氧、组织灌注不足、无氧糖酵解的产物，当乳酸生成增加而肝脏代谢清除能力减弱时导致高乳酸血症。高乳酸血症增加患者死亡风险的相关机制如下：(1)高乳酸血症提示患者组织缺氧及灌注不足，微循环障碍极可能出现血流动力学紊乱；(2)高乳酸血症常合并严重代谢性酸中毒及内环境紊乱，危及生命[29]。尿素氮是肾功能损伤的标志物，多见于各种类型肾功能衰竭，与高肌酐值及低肾小球滤过率相关，其水平升高多提示不良预后。国内外研究与本研究结果均表明慢性肾功能不全(高尿素氮及高肌酐)是危重型COVID-19不良预后的危险因素[30,31]。

本研究发现高钾是重型/危重型COVID-19患者死亡的危险因素，国内外COVID-19患者相关的电解质紊乱研究较少且结果不尽相同[32]。本研究表明高钾是COVID-19患者死亡的危险因素，可能的机制如下：(1)血钾高可导致心肌细胞功能异常，导致恶性心律失常，如室性心动过速、室上性心动过速、室颤等；(2)高钾血症容易导致酸碱平衡紊乱，代谢性酸中毒及高乳酸血症；(3)高钾血症常合并急慢性肾功能不全，预后差欠佳。

本研究的局限性如下：本研究为单中心回顾性研究且样本例数相对较少；部分实验室相关数据有缺失值；研究指标中无细胞免疫及体液免疫相关指标；缺乏影像学的相关图像及数据。本研究的预测模型受多因素影响，如患者年龄、性别、地域、观察时间及危重型/重型患者比例等因素干扰，具有一定的不稳定性[33]。

综上所述，重型/危重型COVID-19患者死亡率相对较高，通过对我院此类患者的临床资料分析发现，高乳酸、高钾、低氧分压、低淋巴细胞计数及高尿素氮血症是患者住院死亡的独立危险因素。临床工作中对实验室检查存在上述异常的重型/危重型COVID-19患者应给予重视，更早期识别并积极干预治疗，降低死亡率，以期改善患者的预后。

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