急性冠脉综合征与部分炎性因子的关系

荣 媛 张黎军

急性冠脉综合征(Acute Coronary Syndrome,ACS)包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死以及不稳定型心绞痛。主要病理基础是冠状动脉粥样硬化和不稳定斑块的破溃和侵蚀。ACS的重要病理机制包括炎症反应和内皮细胞损伤，而经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous Coronary Intervention，PCI)对血管的损伤作用可能会进一步加重这些病理改变，造成机体凝血-纤溶系统失衡而处于血栓前状态甚至血栓形成，进而发生再狭窄[1，2]。大量临床研究表明,利用炎症反应、血栓形成和斑块稳定性生物标志物监测和评估ACS的发生发展、预后以及PCI术后的死亡风险，有重要理论意义和治疗作用。本文侧重部分炎性因子的作用及与ACS的关系，为ACS的预防、评估和治疗提供参考。

1 中性粒细胞/淋巴细胞比率(Neutrophil and Lymphocyte Ratio， NLR)

NLR与ACS患者的死亡率、危险分层、预后及PCI术后死亡风险和长期死亡率相关，是心血管疾病死亡的独立预测因子[3，4]。较早的研究发现，NLR对数值的增加可能与PCI患者长期死亡风险相关，而较高的白细胞计数、肌酐水平，较低的左室射血分数往往更有可能出现急性心肌梗死和心源性休克[5]。NLR对ACS的作用包括：(1)NLR可以通过炎症和氧化应激机制参与ACS的发生发展过程。中性粒细胞可以促进氧化因子和凝血因子的释放，导致血管内皮损伤和血小板聚集，淋巴细胞数量变化可反映机体在病理生理状态下免疫功能的变化[3]。ACS发生时血管内皮损伤和血小板聚集引起中性粒细胞计数升高和淋巴细胞的消耗增加，使得NLR升高。较高的中性粒细胞提示机体正在进行破坏性非特异性炎症反应，而较低的淋巴细胞则表示当下机体的免疫调节不足[6]。因此，NLR升高可能反映ACS过程中机体炎症反应和免疫保护之间的相互作用。(2)NLR也是反映自主神经平衡的指标。自主神经参与ACS的发生过程，如交感神经过度兴奋可能诱导ACS发作及其发作时机体的应激反应。自主神经可影响人体白细胞分布，由于粒细胞具有肾上腺素能受体，刺激交感神经可引起其数量和功能变化，而淋巴细胞具有胆碱能受体，刺激副交感神经可引起其数量和功能变化[4]。交感神经的活动性增加及机体的应激反应增强是ACS的诱因，并且容易导致斑块破裂出血及血栓形成[7]。因此ACS斑块破裂出血和血栓形成时往往伴有较高的NLR值。(3)NLR作为全身炎症标志物，对ACS并不具有较高的特异性，因此可能并不能独立预测ACS。有研究对稳定性心血管疾病患者随访了3年后发现，较高的NLR和C-反应蛋白(CRP)与非致死性心肌梗死率的增加相关，相较于没有血栓形成的急性心肌梗死患者，有血栓形成患者的CRP和NLR明显升高[8]；PCI术后再狭窄患者NLR与CRP水平呈正相关[9]。表明NLR的升高往往同时伴有急性炎症反应产物CRP的升高，提示联合NLR和CRP检测有可能对ACS或/和血栓形成有一定的预测作用。

2 血小板/淋巴细胞比率(Platelet and Lymphocyte Ratio，PLR)

血小板和淋巴细胞亦参与ACS的发生发展过程，PLR水平变化可以反映斑块的炎症反应和斑块的稳定性[10]，也被认为与ACS患者冠状动脉粥样硬化的严重程度及复杂性显著相关，并且是ACS患者长期死亡率的独立预测因子[11]。此外，PLR也被作为PCI患者术后全因死亡率以及主要心血管事件发生率的监测指标[12]。PLR对ACS的作用：(1)血小板主要通过聚集反应和炎症反应参与到ACS过程中，不稳定斑块损伤或破裂后，血小板通过P-选择素、P-选择素糖蛋白配体-1(PSGL-1)和整合素完成在内皮细胞上的接触、滚动和黏附，最终实现血小板和内皮细胞的活化，活化的内皮细胞和血小板可以表达或分泌趋化因子，将白细胞招募到血管壁上，实现血小板、内皮细胞和白细胞的结合，继而诱导单核细胞发生黏附和迁移，增加氧自由基水平和分泌基质金属蛋白酶，造成心肌细胞损伤和坏死[13]，进而引发ACS。(2)淋巴细胞数量变化不仅反映ACS患者机体损伤后生理状态的改变，也反映机体在ACS过程中的免疫保护程度。因此，PLR是机体炎症反应和免疫反应相互作用的动态观察指标。(3)PLR和CRP对ACS具有协同作用。血小板是与ACS发生过程中炎症和血栓形成紧密相关的血液成分指标，CRP作为炎症因子可能参与斑块形成、破裂、脱落过程及直接反映斑块的稳定性[14，15]，已有研究发现最大血小板聚集率和高敏CRP(hs-CRP)的升高可能预警斑块的不稳定[16]，而不稳定斑块的进一步损伤和破裂则会导致ACS。因此，结合血小板和CRP这两个指标的改变或可早期发现不稳定斑块，并积极干预以预防ACS的发生。

3 脂蛋白-磷脂酶A2(Lipoprotein-Phospholipase A2，LP-PLA2)

LP-PLA2是反映动脉粥样硬化斑块不稳定性的指标，不仅与薄纤维帽斑块的形成独立相关,对诊断由炎性巨噬细胞和泡沫细胞产生的局部血管炎症也有较高的特异性[17，18]。这种对不稳定斑块和局部血管炎症的高特异性有助于ACS的早期预防以及ACS后再狭窄的预防。有临床研究发现，急性期ACS患者血清LP-PLA2水平升高程度远高于慢性期和健康对照组。因而认为LP-PLA2可作为ACS患者早期诊断的灵敏指标，抑或首选指标[19]。还有研究报道，LP-PLA2的增加可独立预测ACS患者的心血管结局，而且预测能力不受肌钙蛋白和肌酸激酶同工酶的影响[20]。LP-PLA2对局部不稳定斑块的高度特异性作用成为临床干预ACS进展的靶点，但目前的有关报道却发现以LP-PLA2为靶点的药物治疗并不能明显改善疾病的结局和预后，如LP-PLA2选择性口服抑制剂Darapladib即未能显著降低患者心血管死亡、心肌梗死或中风这些主要复合终点的风险[21]。此外，LP-PLA2中PLA2G7基因V279F功能表达缺失与变异所致LP-PLA2活性下降与ACS等心血管疾病也没有因果效应[22]。 LP-PLA2诱导斑块不稳定，并且主要作用在晚期易损斑块纤维帽破裂的原因在于LP-PLA2与斑块坏死核心和晚期易破裂斑块纤维帽中的巨噬细胞共定位并高度表达[23]，同时，LP-PLA2能够在修饰的低密度脂蛋白上裂解氧化磷脂酰胆碱[18]，然后产生促炎介质溶血磷脂酰胆碱和氧化游离脂肪酸，进而导致内皮功能障碍和易损斑块的形成[22]。LP-PLA2和CRP在ACS的早期诊断和预后评估中具有协同作用，二者联合不仅可能提高对ACS的诊断价值，而且还能提高对易损斑块识别的特异性和敏感性[17]。

4 红细胞分布宽度(Red Blood Cell Distribution Width，RDW)

RDW可以反映红细胞生成受损和异常[24]，临床上主要用于贫血的鉴别诊断。RDW的计算公式为(红细胞体积的标准差/平均红细胞体积)×100%。影响RDW的因素有端粒长度的缩短、炎症、氧化应激、营养不良、血脂异常、高血压以及红细胞生成素(EPO)的功能改变[25]。ACS所致全身性炎症反应和氧化应激通过影响红细胞的生成和细胞携氧能力下降，可能增加ACS患者的死亡风险，即使接受冠状动脉治疗后，较高的RDW也与患者6个月死亡率相关[25]。有研究表明，RDW是急性心肌梗死发病率和死亡率的预测指标，在不伴有心力衰竭的前提下，不论是陈旧性心肌梗死还是新发心肌梗死，RDW的增加均与患者的死亡风险存在分级、独立的关系[26]；还有研究者在对患者出入院时RDW值的比较后提出将RDW作为急性心肌梗死患者不良临床结果风险的动态标志[27]。ACS患者RDW增加的机制可能包括：(1)通过ACS发生过程中产生的全身炎症反应和氧化应激造成骨髓抑制、红细胞生成素减少和铁的生物利用度降低，以及增加红细胞生成素抵抗及促红细胞凋亡[26]途径，导致未成熟红细胞提前进入外周血循环，进而出现RDW值增加。(2)通过神经-体液因素影响(EPO)来影响红细胞生成。急性心肌梗死患者普遍存在肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，从而使其血清水平升高，其中血管紧张素Ⅱ既可通过血管紧张素Ⅱ受体1α(AT1α)来调节肾脏分泌促红细胞生成素水平，同时也可以通过直接刺激红系祖细胞生成来影响红细胞成熟[27]，导致RDW增加。传统炎症标志物CRP也会影响红细胞的生成，从而引起RDW的改变，二者呈正相关，共同反映心肌损伤的严重程度[28,29]。但也存在对CRP和RDW相关性相矛盾的观点，如有研究认为二者不是线性关系，甚至认为慢性炎症可能并不是引起RDW改变的最主要原因[30]；还有研究者对冠心病风险评估时发现只有更高水平的RDW与CRP存在相关[26]。

5 小 结

本综述论述了NLR、PLR、LP-PLA2、RDW和CRP这些与ACS相关的生物标志物，从另一角度解读了炎症反应对ACS的影响，同时展现了获取这些指标数据仅需进行常规血液分析或计算其参数比值，既廉价又便捷的优势，其中 LP-PLA2对不稳定斑块的特异性以及对ACS的早期诊断价值较高。而NLR、PLR、RDW和CRP多反映全身炎症状态，对局部血管炎症和不稳定斑块的特异性不高，对ACS的早期诊断可能没有太大的价值。对于上述指标在ACS发生发展及预后中是否具有其它的作用，尚需进一步研究探讨。

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