EGFR-TKIs 联合化疗治疗EGFR突变型非小细胞肺癌的研究进展

黄世明，岳建兰，尹 亮 综述 林志春 审校

肺癌是世界范围内癌症死亡的主要原因，而非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占所有肺癌的85%，其中最常见的是腺癌。随着NSCLC分子研究水平的提高，其靶向治疗进入了一个新的时代[1]。

目前，晚期NSCLC一线治疗的选择基于是否存在基因改变，如表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)突变、间变性淋巴瘤激酶和原癌基因酪氨酸蛋白激酶活性氧易位以及B-Raf原癌基因突变，其中EGFR突变是亚洲NSCLC患者中最常见的基因突变，EGFR敏感基因突变的NSCLC患者一线治疗是EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI)，与化疗相比，EGFR-TKIs可显著提高无进展生存期、客观反应率和生活质量[2,3]。但EGFR-TKI治疗后的10～14个月一般会产生获得性耐药性，此外，有20%～30%的EGFR突变患者对EGFR-TKIs没有反应(即原发性耐药)。而化疗也成为NSCLC患者对EGFR-TKIs产生耐药性后的治疗选择，为了进一步改善EGFR-TKIs的治疗疗效，EGFR-TKIs联合化疗正成为防止或延迟耐药性的方法之一[4]。因此，笔者就第一、二、三代EGFR-TKIs 联合化疗治疗EGFR突变型NSCLC的研究进展进行综述。

1 第一代EGFR-TKI

第一代EGFR-TKI属于苯胺基喹唑啉类药物，可通过竞争性抑制EGFR酪氨酸激酶的活化区域位点与ATP结合，而阻断其下游的STAT、蛋白激酶B通路及丝裂原活化蛋白激酶途径，最终阻断诱导肿瘤生长及转移的EGFR信号通路。第一代EGFR-TKI代表性药物主要包括吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼等。

Sugawara 等[5]是第一个研究EGFR-TKI联合化疗对EGFR敏感突变型NSCLC的疗效者，他通过同时使用或序贯使用吉非替尼和卡铂、培美曲塞进行治疗，结果显示同时治疗组与序贯治疗组的无进展生存期及治疗有效率无统计学差异(18.3个月vs. 15.3个月，87.8%vs. 84.6%)，但同时治疗组的中位生存期显著长于序贯治疗组(41.9个月vs. 30.7个月)，表明两种治疗方式都有一定的疗效，但同时治疗组的疗效更佳。另一项研究评估了吉非替尼联合培美曲塞作为晚期EGFR突变型NSCLC患者的一线治疗，结果显示联合治疗组同样比单独使用吉非替尼的无进展期更长(43.4个月vs. 36.8个月)，治疗有效率也更高(80%vs. 74%)[6]。Miyauchi等[7]评估了吉非替尼治疗后再用铂类化疗对EGFR突变型NSCLC的疗效，结果显示，联合化疗组的客观有效率与疾病控制率分别为25.4%、69%，与单独铂类化疗组无统计学差异。Zhang等[8]研究吉非替尼联合动脉灌注治疗EGFR突变型NSCLC的安全性和有效性，结果显示联合治疗组的肿瘤缩小率、无进展生存期均明显高于单独使用吉非替尼治疗组(42.9%vs. 31.9%，14.0个月vs. 10.0个月)，而两组的客观反应率及总生存期无显著差异(83%vs. 72%，30.0个月vs. 27.0个月)，表明吉非替尼联合动脉灌注治疗具有良好的耐受性，有可能提高EGFR突变型NSCLC患者的治疗疗效。

因此，吉非替尼联合不同的化疗药物可显著提高EGFR突变型NSCLC患者的治疗疗效，但厄洛替尼联合不同化疗药物的疗效结果目前并不一致。Jänne等[9]比较了厄洛替尼联合化疗(卡铂与紫杉醇)与单独使用厄洛替尼对晚期NSCLC(腺癌)患者的影响，结果显示两组的无进展生存期无统计学差异(6.6个月vs. 5.0个月)，表明厄洛替尼联合化疗对NSCLC患者无额外的治疗益处。Halmos等[10]通过纳入在厄洛替尼治疗临床获益后出现进展的EGFR突变型NSCLC患者，之后分别使用厄洛替尼联合化疗(培美曲塞或多西紫杉醇)或单独化疗进行比较，结果显示，两组的无进展生存期及治疗有效率均无统计学差异(4.4个月vs. 5.5个月，16%vs. 13%)，且联合化疗组的毒性作用更大，表明厄洛替尼在治疗患者后出现疾病进展继续使用没有临床益处。Tamiya 等[11]评估了四联药物(厄洛替尼、顺铂、培美曲塞、贝伐单抗)治疗对EGFR突变型NSCLC患者的疗效，结果显示总有效率为100%，无进展生存期及总生存期分别为17.9个月、32.0个月，常见的不良反应主要包括恶心、厌食、疲劳等，表明该四联药物治疗是有效且耐受的[12]。

在临床，20%～30%的EGFR敏感突变的NSCLC患者对EGFR-TKI治疗无反应，或者他们对这种治疗产生了早期耐药性[13]。因此，有学者提出了NSCLC患者EGFR突变丰度个体差异的概念，并报告了个体差异影响EGFR-TKIs的疗效[14]。EGFR突变的丰度是EGFR-TKI治疗疗效的重要预测因子，大量研究已经证明EGFR突变的丰度对治疗结果的影响，EGFR突变丰度高的患者进行EGFR-TKI治疗后的无进展生存期明显更长，而EGFR低丰度突变患者的疗效并不令人满意[15]。因此，Yan 等[16]回顾性分析了EGFR-TKI联合化疗对76例低丰度EGFR突变的晚期NSCLC的疗效，结果显示联合化疗组的无进展生存期及总生存期均显著高于EGFR-TKI单独治疗组(7.9个月vs. 5.9个月，25.8个月vs.19.8个月)，而不良反应方面，联合组的不良事件发生率较高，但所有事件都在预期之中，并在临床干预后得到了控制，表明EGFR-TKI联合化疗耐受性好，安全性高。因此，EGFR-TKI联合化疗可能是改善低丰度EGFR突变患者临床预后的更好选择。

部分患者在进行EGFR-TKI治疗时会产生耐药性，但当停止服用EGFR-TKI接受二线药物治疗时，EGFR-TKI停药后部分患者的病情会快速进展。而当对EGFR-TKI产生耐药性后，EGFR-TKI联合其他治疗方法继续治疗有望进一步控制病情。Uchibori 等[17]进行了临床试验，通过纳入吉非替尼后疾病进展的 NSCLC患者，在增加化疗(培美曲塞)的同时继续使用吉非替尼，结果显示无进展生存期为6.7个月，对总生存期无显著负面影响，且毒性较小。因此，吉非替尼联合化疗对NSCLC治疗后进展的患者仍有效，尤其是T790M阴性及基于培美曲塞化疗的患者[18]。

2 第二代EGFR-TKI

第二代EGFR-TKI与酪氨酸激酶的结合是不可逆的，可同时抑制EGFR、HER磷酸化及其下游酶的活化，主要包括阿法替尼、达克替尼。阿法替尼比吉非替尼具有更好的抗肿瘤活性，且阿法替尼在以前接受第一代EGFR-TKIs治疗的EGFR突变型NSCLC患者中仍显示出抗肿瘤效果。一些对EGFR-TKI治疗产生耐药性的EGFR突变患者在停止使用后表现疾病快速进展，表明在该类患者中存在对EGFR-TKI基因突变敏感和EGFR-TKI耐药的异质性肺癌细胞的混合。在疾病进展之后继续服用吉非替尼已经显示出良好的结果，但在最初接受EGFR-TKI治疗的患者中加入化疗药物也是一种很有前途的治疗方法，因为EGFR-TKI可以继续抑制EGFR-TKI敏感的癌细胞，而化疗可以治疗EGFR-TKI耐药的肿瘤细胞。而阿法替尼和卡铂与培美曲塞联合用药在肺癌细胞中没有相同的抑制机制，也没有相似的不良事件发生情况。

O′Brien 等[19]研究了阿法替尼联合卡铂及紫杉醇同时治疗对NSCLC的安全性与抗肿瘤活性，结果显示该联合治疗方法的疾病控制率达57%以上，且药物与药物之间无相互作用，卡铂和紫杉醇不影响阿法替尼的吸收和血药浓度，常见的不良反应主要是皮疹、疲劳与腹泻，表明该治疗方法具有较好的安全性与抗肿瘤活性。另外，有病例报道显示阿法替尼联合化疗(培美曲塞及卡铂)的序贯治疗可稳定低分化肺腺癌患者的病情，且该治疗方法无明显的不良反应[20]。有临床研究通过纳入EGFR敏感基因突变型NSCLC使用第一代EGFR-TKI治疗后出现进展的患者,评估了阿法替尼联合卡铂和培美曲塞进一步治疗的安全性、耐受性和抗肿瘤效果，三种药物序贯治疗4～6个周期，结果显示治疗总有效率为30%，无进展生存期为13.7个月，其中90%患者的肿瘤体积变小，表明该联合治疗具有良好的抗肿瘤效果，而不良反应主要包括白细胞与中性粒细胞减少、食欲不振、腹泻等，但这些不良反应均可通过支持性治疗得到有效控制， 表明具有安全性[21]。另有病例报道了EGFR基因突变型(罕见的R896G突变)NSCLC在先后进行两种化疗方案(卡铂加吉西他滨奈达铂加紫杉醇)无效后，使用阿法替尼继续治疗，结果显示该患者治疗2个月后部分缓解，无进展生存期超14个月，表明阿法替尼可能对R896G突变的非小细胞肺癌患者有效[22]。

3 第三代EGFR-TKI

第三代EGFR-TKI也属于不可逆性抑制剂，主要与酪氨酸激酶通过共价键结合而抑制其信号的传导，具有代表性的药物就是奥希替尼，目前也是EGFR突变型晚期NSCLC患者的一线治疗药物。奥希替尼对于T790M突变导致第一代或第二代EGFR-TKI耐药的患者治疗有效，但治疗一段时间后，仍可能出现耐药性。因此，联合化疗也成为该药物预防或延长耐药性的方法之一。

奥希替尼联合化疗的安全性临床研究显示，奥西美替尼联合化疗并没有显著增加患者毒性作用，但血小板减少症及中性粒细胞减少症发生率较单独化疗稍高[23]。而治疗疗效方面，有研究报道在EGFR-TKI治疗EGFR突变型NSCLC患者产生耐药性后(EGFR T790M突变)，使用奥希替尼联合卡铂、依托泊苷化疗，患者肿瘤体积变小，出现部分反应[24]。Hirakawa等[25]报道了先后在第一代及第二代EGFR-TKI治疗后肺腺癌患者仍发生进展(出现胸壁及膈肌转移)，并在胸壁转移灶中检测到T790M突变，之后通过奥希替尼及化疗进行序贯治疗，之后复查患者的转移病灶显著变小，临床症状(呼吸困难及右腹疼痛)也逐渐缓解。另有研究显示，奥希替尼联合化疗可预防或延迟耐药性的发生，同时可增强对肿瘤细胞增殖的抑制作用及诱导肿瘤细胞死亡，表明在抑制肿瘤生长及复发方面，加用化疗可能增强奥西美替尼的疗效[26]。奥西美替尼联合化疗可使T790M突变性得到有效控制。

目前，大部分临床试验已证实EGFR TKIs联合化疗对EGFR突变型NSCLC患者的疗效更显著，具有更高的有效反应率、更长的无进展生存期。但仍少有部分临床试验未能证明EGFR-TKI联合化疗对临床患者益处，主要原因可能与纳入的患者没有区分EGFR的突变状态有关，因为NSCLC患者并不都会发生EGFR突变，且纳入的部分野生型EGFR患者不太可能对EGFR-TKIs有反应。另外，NSCLC的EGFR基因突变具有复杂性、多样性，不同的突变都有不同特征，均可影响EGFR-TKI的治疗疗效。此外，尽管大多数研究的毒性作用较小且可控，但患者对EGFR-TKI联合化疗潜在毒性的担心也会限制其临床应用。由于肿瘤的异质性，患者可能同时或先后出现多种耐药机制，因此需对患者进行实时基因检测，有利于选择最佳的EGFR-TKI与化疗药物对患者进行个体化治疗，从而降低耐药性并提高疗效，但仍需进一步的临床研究证实。