桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶呤治疗活动期类风湿关节炎的疗效及影响因素分析Δ

杨 帆，许 超，张 静，蔡 辉#

(1.中国人民解放军东部战区总医院(原南京军区南京总医院)中西医结合科，江苏 南京 210002； 2.江苏省中西医结合医院风湿免疫科，江苏 南京 210028)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病，根据活动程度可分为稳定期和活动期[1-2]。活动期RA表现为疼痛关节数增多，肿胀关节数增多等[3]。甲氨蝶呤是一种叶酸还原酶抑制剂，在临床上主要用于各种急性白血病等的治疗。但由于甲氨蝶呤能抑制活化T细胞释放促炎因子，有控制炎症、保护关节等作用，也可用于治疗RA[4]。桂枝芍药知母汤是《金匮要略》中记载的主治“诸肢节疼痛”的方药，有祛风除湿、通阳行痹和散寒清热等功效，目前常用于治疗寒热错杂证的RA[5]。本研究探讨了桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶呤治疗活动期RA的疗效，并分析影响其疗效的相关因素，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2016年12月至2019年12月于中国人民解放军东部战区总医院就诊的活动期RA患者126例。纳入标准：(1)符合美国风湿病学会在2010年修订的活动期RA的诊断标准[6]；(2)符合中华中医药医学会《类风湿性关节炎诊疗指南》(2011年版)[7]中寒热错杂证的诊断标准；(3)理解本研究，并签署同意书。排除标准：(1)非活动期RA患者；(2)非中医寒热错杂证患者；(3)严重肝肾衰竭患者；(4)消化性溃疡、急慢性感染和血液系统疾病等患者；(5)药物过敏者；(6)不配合治疗及随诊者。采用随机数表法将患者分为观察组、对照组，每组63例。观察组患者中，男性15例，女性48例；年龄29～69岁，平均(45.97±7.56)岁；病程1～7年，平均(3.67±1.57)年。对照组患者中，男性14例，女性49例；年龄28～67岁，平均(47.47±7.44)岁，病程1～8年，平均(3.24±1.67)年。两组患者一般资料的均衡性较高，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

(1)对照组患者给予甲氨蝶呤片(规格：2.5 mg)治疗，1次7.5 mg，1周1次，早餐后服用，治疗1周后加量至1次10 mg，连续服用12周；治疗期间辅以叶酸及维生素口服。(2)观察组患者在对照组的基础上予以桂枝芍药知母汤治疗。桂枝芍药知母汤由炙甘草10 g，白芍15 g，知母、桂枝和炒白术各12 g，防风、麻黄、生姜和制附子各10 g制成，1日1剂，水煎取汁210 ml，分早中晚3次餐后温服，疗程为12周。

1.3 观察指标

(1)于治疗前，治疗6、12周后，抽取患者清晨空腹静脉血10 ml，分别检测血清类风湿因子(RF)、血清C反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR)水平。(2)记录患者治疗后中医症状。根据本病证候群分布特点，选取脉象、舌象、畏寒、潮热、疼痛及肢体困重进行中医证候评分[7]，见表1。中医证候评分越高，症状越重。(3)临床疗效。同时，收集患者相关临床资料，采用Logistic回归模型分析影响疗效的相关因素。

表1 中医部分证候评分表

1.4 疗效评定标准

治疗12周后，通过28处关节疾病活动度评分(DAS28评分)[8]评估RA患者的疗效。DAS28评分=0.56×压痛关节数1/2+0.28×肿胀关节数1/2+0.7×ESR+0.014×患者自我评估。评分标准：>1.2分为显效，0.6～1.2分为有效，<0.6分为无效。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清RF、CRP和ESR水平比较

治疗6、12周后，两组患者血清CRP、ESR水平明显低于治疗前，两组患者治疗12周后的血清CRP、ESR水平明显低于治疗6周后，且观察组患者明显低于对照组同期，上述差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗6、12周后，观察组患者血清RF水平明显低于治疗前，治疗12周后的血清RF水平明显低于治疗6周后，且观察组患者明显低于对照组同期，上述差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后血清RF、CRP和ESR水平比较

2.2 两组患者临床疗效比较

治疗12周后，观察组患者的总有效率为92.07%(58/63)，明显高于对照组的79.37%(50/63)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.3 两组患者治疗前后中医证候评分比较

治疗前，两组患者中医证候评分的差异无统计学意义(P>0.05)。治疗6、12周后，两组患者的中医证候评分明显低于治疗前，治疗12周后的中医证候评分明显低于治疗6周后，且观察组患者明显低于对照组同期，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后中医证候评分比较 分)

2.4 影响疗效的Logistic回归分析

治疗前压痛关节数、肿胀关节数、病程、有无类风湿结节、是否联合用药治疗及治疗前血清RF、ESR水平是影响疗效的独立因素，见表5。

表5 影响疗效的Logistic回归分析

3 讨论

RA的基本病理表现为滑膜炎、血管翳形成，小关节的多关节、对称性、侵袭性炎症，常伴有关节外器官受累，可以导致关节畸形及功能丧失[9]。活动期RA患者的全身、局部症状明显，应积极、及时进行治疗，防止病情进一步加重和蔓延。

中医认为，RA属“痹病”范畴。痹病病因为内虚，外感风、寒、湿、热邪，病位在骨，在肾，在营卫，在足三阴经，病性初病实证居多，久病反复则虚实夹杂居多[10]。桂枝芍药知母汤用于治疗寒热夹杂证痹病。寒热夹杂，则风、寒、湿、热之邪相互为虐，病邪留注肌肉、筋骨和关节，则经络壅塞，气血运行不畅，寒邪甚者，肃杀阳气，疼痛剧烈，关节屈伸不利，热邪甚者，煎灼阴液，热痛而红肿[11]。

RF是一种以变性免疫球蛋白G(IgG)的Fc片段为靶抗原的自身抗体。血清RF是诊断RA的重要血清标志物之一[12-13]；CRP是一种非特异性的炎症标志物；ESR是一种炎症及自身免疫指标。本研究结果显示，单用甲氨蝶呤可降低RA患者血清CRP、ESR水平，而降低血清RF水平效果欠佳；桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶呤可同时降低RA患者血清RF、CRP及ESR水平，且效果优于单用甲氨蝶呤。分析原因，甲氨蝶呤可促进腺苷释放，抑制促炎因子，减少炎症细胞浸润，从而抑制炎症反应；但并不能有效降低血清RF水平[14]。桂枝芍药知母汤方中麻黄、知母等透热泻火，具有消炎作用；防风、附子等药祛风胜湿，具有抗风湿的作用[15]。因此，桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶呤在减轻炎症反应的同时，可降低血清RF水平，从而控制活动期RA症状。

本研究结果显示，治疗12周后，观察组患者的总有效率高于对照组，中医证候评分低于对照组，提示桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶呤的疗效优于单用甲氨蝶呤。分析原因，甲氨蝶呤可以控制炎症，调节免疫平衡，保护骨组织，延缓关节的破坏，从而治疗RA，缓解RA急性症状[16-17]。桂枝芍药知母汤治疗久痹五脏俱伤，足三阴经表里俱痹，用桂枝、芍药、甘草、白术调和营卫，充益本元；麻黄、防风和生姜开腠行痹，驱风外出；知母保肺治节；附子燥湿除寒；全方共奏通痹止痛、祛风逐湿之效[5]。因此，桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶呤能有效改善关节疼痛、关节肿胀及肢体活动度受限等症状。

本研究结果显示，治疗前压痛关节数、肿胀关节数、病程、类风湿结节、治疗前血清RF和ESR水平以及桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶呤治疗均是影响疗效的独立危险因素。治疗前压痛关节数、肿胀关节数代表活动期RA活动程度，病程代表RA病情严重程度，与RA预后疗效直接相关。类风湿结节是RA关节旁出现的中心有纤维素样坏死、周围有栅状排列纤维细胞的无痛性结节。类风湿结节常出现在严重RA，提示其处于活动期；出现在脏器的类风湿结节常引起系统性症状，危及患者生命安全[18-20]。血清RF高水平提示出现骨侵蚀，导致RA患者预后不良[21]。血清ESR水平升高，提示RA患者出现广泛炎症反应，导致RA患者预后不良[22]。因此，RA治疗中应重视骨保护及炎症控制。

综上所述，桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶呤治疗活动期RA的疗效较好。患者治疗前压痛关节数、肿胀关节数、病程、类风湿结节、血清RF水平、血清ESR水平以及桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶呤治疗均是影响疗效的独立因素。RA应及时进行诊断，并进行个体化治疗，治疗过程中应重视骨保护及炎症控制。