沙库巴曲缬沙坦在急性心肌梗死患者一级预防中的应用

张瑞英，乔增勇，葛广豪

（上海市奉贤区中心医院，上海 201400）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是临床中危及患者生命的心血管急危重症［1］。心肌梗死后心肌代谢和心肌结构出现异常，会导致心脏整体功能的下降。经皮冠状动脉介入（percu⁃taneous coronary intervention，PCI）是治疗AMI 患者的有效手段，能够及时解除冠状动脉狭窄，改善胸痛等临床症状，减少并发症及降低死亡率［2］，但术后易诱发炎症反应，引起心功能下降，导致靶病变血运重建率、支架血栓形成率、病死率显著增加［3］。AMI 患者PCI 治疗后17.5%发生心力衰竭［4］。AMI患者PCI 治疗后给予血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEI/ARB）、抗血小板药、β-受体阻断药、他汀类调脂药等药物治疗对于改善预后具有重要意义。血管紧张素转换酶抑制剂提升机体血管紧张素转换酶活性，对缓解心脏负荷、减轻心肌再灌注损伤、抑制心室重构、改善心功能具有积极的作用［5］。沙库巴曲缬沙坦（sacubitril valsartan）是血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），抑制活性的脑啡肽酶和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的血管紧张素Ⅱ受体，有助于梗死后心肌早期血管生成，减轻心室的重构及纤维化，延缓心力衰竭进展，改善患者预后［6］。本文选取因AMI 入院并行PCI 治疗的123 例患者作为研究对象，比较沙库巴曲缬沙坦与依那普利在AMI 患者PCI 治疗后中的临床效果。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选 取2018 年1 月至2019 年1 月 因AMI 入 上海市奉贤区中心医院并行PCI 治疗的患者123 例，男75 例，女48 例，年龄为（52.35±3.45）岁。纳入标准：（1）符合AMI 的诊断［7］；（2）发病12 h 内接受直接PCI 治疗；（3）知情同意，自愿参加本研究者。排除标准：（1）合并血液系统疾病、凝血功能障碍的患者；（2）既往有心力衰竭及心肌梗死病史的患者；（3）肝、肾、肺等器官的重大疾病及恶性肿瘤患者；（4）对服用药物过敏的患者；（5）治疗依从性差的患者。123 例患者按随机数字表法分成对照组（n=67，口服卡托普利）和干预组（n=56，口服沙库巴曲缬沙坦）。

1.2 治疗方法

两组患者术后均给予抗血小板聚集、降脂、稳定斑块、扩张冠状动脉、抗心律失常等常规治疗。对照组患者在此基础上联合应用依那普利（扬子江药业集团江苏制药股份有限公司，国药准字32026567，规格10 mg），10 mg/d 口服，根据患者实际情况逐渐增至20 mg/d。研究组在常规治疗基础上口服沙库巴曲缬沙坦（Novartis pharma Sch⁃weiz AG，国药准字J20170344），初始服用剂量为50 mg/次、2 次/d，逐渐增至200 mg/次，2 次/d。

1.3 观察指标

患者于术后第1 天和术后6 个月超声心动图检测左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室收缩末期内径（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）；采集血液样本，检测、内皮素-1（endothelin-1，ET-1）、一氧化氮（nitric oxide，NO）、血清肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、N 末端B 型脑钠肽前体（N-terminal B-type natriuretic peptide，NT-proB⁃NP）。记录患者6 min步行试验（6-minute walk test，6MWT）。应用明尼苏达心力衰竭患者生活质量问卷（Minnesota living heart failure questionnaire，MLHFQ）［8］评估患者的生活质量。通过电话或门诊随访，记录患者术后1 年内主要心脑血管不良事件（全因死亡、非致死性心肌梗死、脑卒中、恶性心脏事件、再次血运重建），因心血管事件再入院，药物不良反应。

1.4 统计学分析

数据应用SPSS 20.0 统计软件进行分析。计量资料经检验符合正态分布，以（）表示，组间比较应用独立t检验，组内比较应用配对t检验。计数资料以［n（%）］表示，应用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

两组患者基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1 和表2。

表1 两组患者计量基线资料比较 ［］

表1 两组患者计量基线资料比较 ［］

2.2 两组患者治疗前后相关指标比较

两组患者治疗前LVEDD、LVESD、LVEF、ET-1、NO、NT-proBNP、TNF-α、IL-6、6MWT 及MLHFQ比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，干预组患者LVEDD、LVESD、ET-1、NT-proBNP、IL-6、TNF-α、MLHFQ评分低于对照组，LVEF，NO、6MWT高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表3。

表2 两组患者计数基线资料比较 ［n（%）］

表3 两组患者治疗前后相关指标比较 ［］

表3 两组患者治疗前后相关指标比较 ［］

2.3 两组患者主要心脑血管不良事件发生率比较

1 年后两组患者均无全因死亡发生。对照组出现非致死性心肌梗死4 例、脑卒中2 例、恶性心脏事件8 例、再次血运重建6 例，主要心脑血管不良事件发生率为29.85%（20/67）。干预组出现非致死性心肌梗死1 例、脑卒中1 例、恶性心脏事件2 例、再次血运重建3 例，主要心脑血管不良事件发生率为12.50%（7/56）。两组患者主要心脑血管不良事件发生率比较，差异有统计学意义（χ2=5.360，P=0.021）。对照组和干预组患者再次因心脏入院分别为25 例和11 例，再入院率分别为37.31%（25/67）和19.64%（11/56）。两组因心脏再入院率比较，差异有统计学意义（χ2=4.601，P=0.032）。

2.4 两组患者药物不良事件发生率比较

对照组患者出现低血压11 例、血管神经性浮肿4 例、肾功能不全2 例、高钾血症4 例，不良事件发生率为31.34%（21/67）。干预组患者出现低血压2 例、血管神经性浮肿1 例、高钾血症2 例，不良事件发生率为10.71%（6/56）。两组不良事件发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

近年来AMI 的发病率逐年升高。PCI 治疗已成为AMI 患者的主要治疗方法，可有效开通梗死相关血管，降低了AMI 患者的病死率，但未能消除冠状动脉粥样硬化的病理基础，神经内分泌的过度激活、冠状动脉内皮细胞损伤、微血管结构与功能异常、炎性反应损伤等引起左心室重构、氧化损伤等加速病变进展，导致不良预后发生及增加心血管事件风险，影响患者的近期及远期预后。7%～15%的ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者会出现症状性心力衰竭或射血分数降低［9］。AMI 患者PCI 治疗后30 d 和1 年心源性病死率和1 年因心力衰竭住院率分别为6.4%、6.8%，8.3%和5.2%［10］。如何预防再梗死，最大限度地减少心肌损伤、保护内皮功能、抑制心室重构、降低炎症反应、降低心因性住院率和病死率成为临床医生所面临的重要问题。

依那普利属于血管紧张素Ⅰ转换酶抑制剂，其能够降低人体内血管紧张素的生成和分泌，减慢心肌重构以及抗动脉粥样硬化，减少醛固酮分泌，改善心功能，但仍不能避免心功能降低和心力衰竭的持续进展，提高临床治疗效果上的作用受到一定的限制，这可能与醛固酮逃逸密切相关。沙库巴曲缬沙坦是血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体和脑啡肽酶双重抑制剂，能阻滞血管紧张素受体的同时抑制脑啡肽酶的降解，抑制神经内分泌激活，改善醛固酮和血管紧张素Ⅱ水平，发挥减轻心脏前后负荷、逆转心血管重构、提高心功能的作用［11］。

超声心动图可较客观、准确地反映左心室的重构过程，能够定量评价心脏整体及局部收缩功能。ET-1 能够引起冠状动脉收缩，维持血管正常的阻力、调节心排血功能，与心功能预后等密切关联。NO 是内皮细胞生产的血管舒张因子，具有保护血管内皮的功能，可有效地阻断血管紧张素Ⅱ的1 型受体。NT-proBNP 被广泛用于辅助诊断，治疗效果评估及预测心力衰竭和射血分数降低的程度［12］。本研究结果显示，治疗后两组患者的LVEDD、LVESD、ET-1 低于治疗前，LVEF、NO 高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；干预组患者的LVEDD、LVESD、ET-1 低于对照组，LVEF，NO 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。沙库巴曲缬沙坦减少再灌注期间ET-1 合成或释放，进而减少微血管内皮细胞损伤，降低了心肌细胞凋亡和坏死引发的心室重构，逆转由心室重构所造成的心脏损伤。与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦在保护血管内皮功能、延缓动脉硬化、改善心肌供血等方面具有更大的优势。有研究结果显示，ST 段抬高型心肌梗死患者PCI 治疗后口服沙库巴曲缬沙坦，可以抑制心室重构，临床效果显著［13］。与常规疗法（包括血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）相比，沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数下降的心力衰竭患者的平均时间延长14 个月，可显着改善患者的LVEF 和左心室纵向长轴整体应变（GLS）的超声心动图参数，在改善心肌运动状态及整体心功能方面具有明显的优势［14］。AMI 后血流动力学稳定的条件下及早应用沙库巴曲缬沙坦治疗，可缓解心肌梗死后心肌纤维化，抑制左心室扩展，提高LVEF，改善心功能［15］。

PCI 治疗中球囊扩张、支架释放，可导致血管内皮损伤，继而释放大量的炎症物质。IL-6 与AMI 后心肌缺血再灌注损伤、修复、瘢痕组织及新发心力衰竭症状发生有关［16］。本研究结果显示，两组患者在用药前IL-6、TNF-α处于较高的浓度，提示AMI 患者PCI 治疗后处于高炎症反应状态，促进不稳定斑块形成及破裂，加剧心室的重构。治疗后干预组患者的IL-6、TNF-α浓度低于对照组，提示沙库巴曲缬沙坦能够减轻机体炎症反应。

6MWT 是用于评估患者心肺功能的运动试验。干预组患者治疗后6MWT 和MLHFQ 评分明显改善，显示沙库巴曲缬沙坦能够有效改善AMI 患者PCI 治疗后的心功能，提高患者的运动贮量，改善患者预后。

PARADIGM-HF 试验表明，与依那普利相比，使用沙库巴曲缬沙坦治疗的射血分数下降的心力衰竭患者首次发生心血管死亡或与心力衰竭相关的住院治疗的风险降低了20%，沙库巴曲缬沙坦比依那普利治疗具有更多的益处［17］。本研究也佐证了这一点：随访1 年内，沙库巴曲缬沙坦治疗患者的主要心脑血管不良事件发生率和心因性再入院率远低于依那普利治疗患者，患者肾功能损伤、高钾血症、低血压率低于依那普利治疗患者，与相关文献报道一致［18］。

综上所述，AMI 患者PCI 治疗后心肌恢复灌注的同时会引起心肌损伤，严重影响着患者的生存质量及预后。PCI 治疗后患者服用沙库巴曲缬沙坦，能够改善冠状动脉血管内皮功能、降低炎症反应、减少心室重构、提高运动耐量，延缓心力衰竭进展，改善患者的近期预后。