影像组学技术及其在结直肠癌精准诊疗中的应用进展

孙文凯 综述 黄 河 审校

结直肠癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，发病率及死亡率高[1，2]。早期诊断是提高结直肠癌生存率的关键。目前，结直肠癌的术前影像学评估方法包括CT、MRI和PET-CT。高分辨率影像图像能够反映出病变组织的生物学形态及与周围组织的关系，但仍依赖于人眼识别这些信息，受限于影像医师的工作经验，传统辅助检查技术在早期筛查、诊断和疗效评估方面并不令人满意。区别于传统医学影像技术从解剖层面来提取信息，影像组学(Radiomics)是从传统影像中定量提取病灶的异质性信息并进行间接分析的新型影像学方法，能够获取的信息更多。这一技术已在其他领域取得长足发展。Dong等[3]使用基于T2加权脂肪抑制(T2-FS)和弥散加权成像(diffusion weighted image, DWI)的放射线学技术来预测乳腺癌患者的前哨淋巴结(SLN)转移, 通过联合T2-FS和DWI，构建出的具有十个特征的模型在训练集中得出的受试者工作特性曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)曲线下面积(area under curve, AUC)为0.863，在验证集中得出的AUC为0.805。在已广泛应用CT影像的肺癌诊断方面,Wang等[4]通过使用支持向量机，对150个特征影像组学特征分析，发现大量定量放射学特征具有诊断能力,肺肿瘤恶性预测的准确性在训练组中为86%，在测试组中为76.1%。目前，在结直肠癌领域内应用影像组学技术的研究也广泛存在，但不同于乳腺癌、肺癌等实质脏器肿瘤，结直肠癌属于空腔脏器肿瘤，其影像诊断易受到脏器内容物和脏器充盈状态的干扰，影像组学的研究亦受到一定程度的影响，准确度和可重复性面临较多的挑战。本文对影像组学技术及其在结直肠癌诊疗中的应用进展进行综述。

1 影像组学技术方法

影像组学最早于2012年由荷兰学者Lambin等正式提出，最初翻译为放射组学。主要是借助计算机软件，高通量地从CT、MRI及PET影像中提取大量高维的定量影像特征。使用统计学和(或)机器学习的方法，筛选出最有价值的影像学特征，利用这些特征集来构建模型，从而协助临床疾病的诊治。研究内容包括疾病的精准评估、肿瘤良恶性鉴别、临床疗效评估及预后预测。目前，各位学者所使用的研究方法尚无标准化的流程，但美国国家癌症研究所已明确了影像组学组成的基本框架，包括图像的采集和重建、图像分割及重组、图像特征的提取和量化、数据库的建立及共享、个体数据的解析等五个方面。

1.1图像的采集和分割 影像数据的采集是影像组学有效开展的重要一步。临床医师根据所研究的内容选择合适的影像资料，使得所选取的薄层数据更好地反映肿瘤的异质性。CT是结直肠癌诊断中最常用的影像资料，具有空间分辨率高的影像特点，常用来评估肿瘤及周围淋巴结的形状、质地及组织密度。MRI检查在盆腔软组织成像中表现突出，可提供高对比度的功能信息和结构信息，其中DWI和动态对比增强磁共振成像(DCE-MRI)能够反映软组织细胞结构及微血管生成情况。对于晚期结直肠癌患者，常通过PET-CT检查来获取肿瘤的检测和分期，通过对PET-CT的研究可获得组织密度及组织代谢相关信息。

获取高质量的影像资料后，放置影像感兴趣区域(region of interest，ROI),进行图像分割。通常对整个原发肿瘤的区域进行分析，也可以依据研究内容的不同选择转移病灶区域和(或)正常区域。分割法有手动、半自动、自动三种，通常由于原始数据的庞大，多采用多种方式分割(multi-segmentation)，可消除分割不稳定性[5]。在人工智能的快速发展背景下，目前常用的自动的、快速的、可重复的、准确的医学分割算法有：图像切割法、基于容积CT 的分割法(volumetric CT based segmentation)、区域增长法(region-growing methods)、动态轮廓算法(active contours algorithms) 及半自动分割法(semiautomatic segmentations)、水平设置法等。

1.2 影像特征的提取与选择 图像分割完成后即可进行ROI的特征提取。能够获得可识别的、有意义的、可重复的特征，对于下一步建模十分重要[6]。所能提取的特征分为：形状特征，一阶直方图特征，二阶直方图。形状特征主要指可定性描述的参数，包括形态、大小、密度、血管生成、边缘等。其余特征又叫纹理特征，用来定量描述病变异质性，需借助计算机软件使用统计学方法进行提取和选择。一阶直方图特征是与ROI内的体素强度分布相关的参数，包括均数、中位数、标准差、最大强度、最小强度、峰度和偏度等，缺点是不包含空间位置信息。二阶直方图特征描述了体素空间分布强度等级，包括灰度级长矩阵(gray level run-length matrix，GLRLM)、灰度共生矩阵(gray level co-occurrence matrix，GLCM)、邻域灰度差分矩阵(neighborhood gray-tone differencematrix，NGTDM)和灰度级带矩阵(gray level size zone matrix，GLSZM)。其中，灰度级指的是图像纹理在强度水平可测量或可感知的空间变化，是一种视觉感知的图像局部特征的综合[7]。另外还有一些获取于特定图像的特征(如PET中的SUV度量)，以及仅适用于多模式数据集的融合和分形特征。特征选择的方法有：过滤式(χ2检验、相关系数)、包裹式(递归特征消除)、嵌入式(lasso回归)等。考虑到所构建模型的全局性，特征的选择常与患者的其他信息共同纳入到组学分析研究中，因此我们可获得的特征维度会远大于样本量，但这通常导致结果出现过拟合，因此需要降低维度。解决的办法主要根据所研究内容的不同，将影像组学特征与患者信息同时降维或者单独分析。另外，可根据特征与终点事件的相关性，消除高度相关的特征。

1.3 模型的建立与评价 建立预测/分类模型常用方法有逻辑回归分析(logistic regression)、支持向量机(support vector machine，SVM)、自举法(bootstrap approach)、分形分析(fractal analysis)、反向传播法(back-propagation algorithm)、空间频率算法(spatial-frequency measurements)、随机森林算法(random-forest method)、自动识别算法(auto-detection algorithms)等[8,9]。不同的建模方式，有着不同的优缺点，一个优良的影像组学研究，通常需要尝试不同的建模方法，使得模型更有效，并具有可重复性。另外，为了提高所建立模型的可信度，一般进行内部、外部验证来评价模型效能，其中外部验证更具有独立性，可信度更高。用于评判模型效能的量化指标常用的有受试者工作特性曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)、ROC 曲线下面积(area under curve, AUC)、特异性(specificity)、敏感性(sensitivity)、准确率(accuracy)、一致性指数(concordance index, C-index)等，直观的图像描述方法主要有综合 Brier 评分曲线(integrated brier scores curve)、诺模图(nomogram)和校准曲线(calibration curve)等。最后，通过多学科合作，整合影像特征数据和临床资料，建立庞大的数据库，以便数据的分析和共享。同时，为临床制定个体化、精准化的治疗方案提供帮助。

2 在结直肠癌诊疗中的应用

中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠肿瘤指南(2019版)中推荐腹部/盆腔增强CT作为结肠癌诊断的常规检查项目，盆腔平扫及增强CT作为直肠癌诊断的常规检查。随着影像组学的不断发展和精准医疗理念的提出，越来越多的学者投身于结直肠癌的影像组学研究中。目前，大部分国内外学者在结直肠癌的影像组学研究中的研究方向主要集中在基因预测、肿瘤分级分期、新辅助放化疗疗效评估与预测等方面。

2.1 结直肠癌基因突变的预测 2016年，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)建议，对所有疑似或确诊转移性结直肠癌患者均应行KRAS/NRAS/BRAF突变检测。这三种基因中任何一个的突变预示着患者对于西妥昔、帕尼单抗等抗表皮生长因子抗体(epidermal growth factor receptor, EGFR)靶向治疗药物产生耐药。组织病理学是检测基因状态的金标准，然而，这种方法是有创的，并且所得到的组织样本可能会受到肿瘤内异质性的影响，尤其是对于非手术治疗患者，亟需无创的基因预测方法。2018年，一项多中心临床研究在盆腹腔增强CT影像的纹理特征中经特征加权算法和支持向量机方法筛选的影像组学标签可用于预测CRC KRAS/NRAS/BRAF 基因突变,其敏感度及特异度分别为0.754和0.833[10]。王国蓉[11]使用TexRAD软件进行CT纹理分析，筛选出6个纹理特征构建出的SVM模型用于预测结直肠癌KRAS基因突变，在验证集中准确度、敏感性及特异性分别为90.2%，84%和100%。这些研究表明，影像组学技术为需要分子靶向治疗的结直肠癌患者提供了一种无创的基因预测方法，尤其是对于一些年老体弱及重症患者来说，影像组学有着明显的优势，预示着CT影像组学在评价结直肠癌在基因突变层面具有较广阔的应用前景。

2.2 纹理分析与肿瘤分级分期评估 结直肠癌的预后预测，主要依靠肿瘤组织学分级和TNM分期。患者治疗早期能够获得精准的TNM分期诊断对于治疗方案的选择具有重要的参考价值，已有研究表明，基于CT影像的纹理分析可作为一种无创性辅助工具来进行术前评估组织学分级(WHO第四版)[12]。Liang等[13]构建 Logistic回归模型，将结直肠癌患者成功分类为Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期(P<0.0001)，并且验证集中AUC为0.708，灵敏度为0.611，特异性为0.680。

在评估肿瘤分期方面，Liu等[14]研究表明基于表观弥散系数 (apparent diffusion coefficient, ADC)图的纹理分析可作为直肠癌局部浸润深度(阶段pT1-2对pT3-4)的预测指标。同时，该研究指出，偏度和熵被确定为肿瘤壁外浸润的独立预测因子(pT3-4期)。影像组学技术中，偏度反映在ROI内体素强度的不对称性，熵反映了体素的空间分布强度。更高的偏度和熵代表着图像纹理的复杂性，可反映出病变部位的异质性，因此可用来预测肿瘤局部浸润深度。

在诊断淋巴结转移方面，常规影像学依靠淋巴结形态的良恶性诊断往往与病理组织学诊断存在较大出入，借助影像组学技术进行淋巴结转移预测是近年来的研究热点。2016年，Huang等[15]通过使用回归模型(least absolute shrinkage and selection operator，LASSSO)方法缩小回归系数进行纹理特征筛选，采用多变量logistic分析建立了放射线图诺模图，结果证明该模型可以用于促进结直肠癌患者术前淋巴结转移的个体化预测。Liu等[14]基于ADC图的纹理分析研究表明熵可作为淋巴结转移的独立预测因子。因此，借助影像图像的高维度纹理分析可以用于预测结直肠癌的淋巴结转移情况。

结直肠癌患者常常同步发生肝脏转移。2006年，一项大肠癌的流行病学研究表明，随访5年累计TNMⅠ期肿瘤肝转移率为3.7%,Ⅱ期肿瘤为13.3%，Ⅲ期肿瘤为30.4%[16]。黄燕琪[17]使用Lasso-logistic模型行纹理特征的选择，最终选出了44个参数构成联合影像生物标志，并进行风险评分,结果发现结直肠癌原发病灶合并肝转移组患者的风险评分较无肝转移组患者的风险评分高，差异有统计学意义。不足之处在于仍需要建立多变量模型来确定独立的预测因子。

以上研究表明，通过筛选独立的预测因子，构建合适的影像组学模型，可用于结直肠癌术前风险评估，相比于传统影像学分期分型，更有助于给予患者个体化的手术治疗方案，更有信心进行治疗方案的调整和预后预测。但是纹理特征的筛选及模型的选择，仍需更多的多中心研究和大样本研究支持。

2.3 新辅助放化疗效果评估 CSCO结直肠肿瘤指南(2019版)中推荐结直肠癌的治疗手段为外科手术治疗和新辅助放化疗，并强调在治疗过程中必须及时评价疗效和不良反应。常规增强CT及MRI为评估放化疗效果的重要手段。但是，常规影像对于新辅助放化疗导致的纤维化和炎性反应的判断准确率较低，判定一致性差，主观性强[18]。Ke等[19]基于多参数MRI影像评估直肠癌的新辅助放化疗的效果，发现体素异质性分析比传统影像具有更高的预测价值。Liu等[20]研究表明对DWI及T2加权影像进行纹理分析可用于评估局部晚期直肠癌(local advanced rectal cancer, LARC)患者对新辅助放化疗的病理完全反应(pathological complete response，PCR)。2017年，Liu等[21]研究表明,基于治疗前ADC映射的纹理分析可能有助于识别对新辅助放化疗无反应的LARC。2018年，另一项基于ADC直方图分析来确定LARC患者对新辅助放化疗反应研究，结果显示对于患有LARC的患者，放化疗(CRT)后ADC直方图的偏度和ADC的变化百分比可用于预测新辅助放化疗的疗效反应: CRT后偏度和ADC改变百分比分别与组织病理学肿瘤消退等级(TRG)呈负相关和正相关(CRT后偏度P=0.024,ADC改变百分比P=0.001)[22]。

以上研究均证明了影像组学在评估结直肠癌患者的新辅助放化疗效果及预测具有重要的应用价值。

2.4 结直肠癌内镜和病理检查结果的分析 近年来，部分学者在构建预测模型的同时，使用深度学习技术，推动着医学领域向着真正实现人工智能方向发展。影像组学辅助深度学习突破了传统影像组学技术结果的普适性，具有更强的针对性，在精准诊疗中具有较强的临床应用价值。但是受限于目前深度学习技术的发展及样本量的大小，这一技术目前仅应用于内镜图片和病理图片的分类和识别。应用广泛且模型成熟度较高的深度学习技术主要为卷积神经网络。

我国台湾地区的一项研究开发了深度神经网络(DNN-CAD)用来区分结直肠内镜图像中的息肉与肿瘤[23]，结果显示机器组诊断准确率高于人工组(机器组为91.5%，人工组中专家为84.0%，人工组中非专家为73.9%)，且时间明显短于人工组[机器组为(0.45±0.07)s，人工组中专家为(1.54±1.3)s，人工组中非专家为(1.77±1.37)s]。该研究表明，将影像组学技术应用于内镜图像，构建深度学习模型，可以降低内镜诊断专家经验之间的差别，有望成为内镜下筛查结直肠癌的重要参考因素。

Xu等[24]使用基于深度卷积激活特征的方法，对良性和恶性的CRC病理图像进行分类、分割和可视化处理，达到了98%和95%的组织分类准确率。未来希望影像组学辅助深度学习用来构建计算机自动辅助识别系统，能以迅速、标准化的方式处理医学影像，可帮助病理科医师提高诊断效率、减轻工作量。

综上所述，借助影像组学技术，在结直肠癌临床诊断、新辅助治疗疗效和预后预测、基因突变预测方面已取得初步研究结果。近年来各地致力于建立相关数据库，如2019年四川大学华西医院已建立“大数据集成及应用平台”，将有力地促进该技术的发展和应用。借助于影像组学在其他系统的研究进展，未来影像组学在结直肠癌的研究方向将被拓宽，可以预见将包括不同时期淋巴结、神经及远处器官肿瘤转移的预测，手术治疗后并发症的预测等。