异甘草酸镁注射液治疗药物性肝损伤的有效性、安全性和经济性的快速卫生技术评估Δ

王陈萍，王丹丹，孟佳佳，窦志华

(南通大学附属南通第三医院药学部，江苏 南通 226006)

药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是指由各类药物、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的不同程度的肝损伤[1]。DILI是常见的药品不良反应之一，严重时可致急性肝衰竭甚至死亡[2]。引起DILI的上市药物多达1 100种[3]；且随着新药的不断上市，DILI发病率也会不断升高。此外，DILI加重了患者病情，延长了治疗时间，不仅给患者的家庭及社会造成了人力和财力损失，也给医疗卫生体系造成了资源浪费[4-5]。2015年的《药物性肝损伤诊治指南》[6]和《药物性肝损伤基层诊疗指南(2019年)》[7]中指出，治疗DILI的推荐药物有N-乙酰半胱氨酸、异甘草酸镁注射液。异甘草酸镁注射液于2014年9月获批新增“急性药物性肝损伤”的适应证。目前，临床上保肝药品种繁多，临床医师和DILI患者急需一个强有力的决策依据。快速卫生技术评估(health technology assessment，HTA)方法通过系统检索、收集和评价证据，可快速而又全面地评估药物有效性、安全性和经济性，为决策者提供科学、透明的证据支持，在国内外医疗机构与政府机构中应用广泛[8-11]。本研究采用快速HTA方法，综合评价异甘草酸镁注射液治疗DILI的有效性、安全性和经济性，为临床用药选择提供更充分的依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：(1)研究类型为既往发表的HTA报告、系统评价/Meta分析和药物经济学研究。(2)研究对象为确诊的DILI患者，性别和种族不限。(3)干预措施为异甘草酸镁注射液单独使用或者联合其他常规用药治疗，剂量和疗程不限；对照措施为对照药单独使用或者联合其他常规用药治疗，剂量和疗程不限。(4)结局指标，有效性指标为有效率和肝功能指标[包括丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)和碱性磷酸酶(ALP)]；安全性指标为不良反应发生率；经济学指标为增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)。

排除标准：(1)非中文或英文文献及会议摘要；(2)评估药品用于DILI的预防；(3)研究对象为非DILI患者；(4)分析结果时，对照措施合并分析，促使对照药品不明确；(5)临床案例分析等类型不符的文献。

1.2 文献检索策略

系统检索PubMed、the Cochrane Library、CRD Web、中国知网(CNKI)和万方数据库(Wanfang)等中英文数据库，检索时间为建库起至2019年12月。以“异甘草酸镁(magnesium isoglycyrrhizinate)”“天晴甘美”“系统评价(systematic review)”“荟萃分析/meta分析(Meta-analysis)”“成本(cost)”和“经济(economic)”等作为主题词分别进行检索。

1.3 文献筛选与数据提取

根据纳入与排除标准，由2名评估者独立筛选文献，如有分歧，可通过两者讨论或与第3名评估者协商解决。根据预先设计好的表格提取数据。系统评价/Meta分析表格内容包括文献发表年份、患者人群、干预/对照措施、纳入研究类型、纳入研究个数、样本量、结局指标以及研究结果。药物经济学研究还要相应提取研究所在国家、研究视角、研究方法、研究模型和模拟时间等数据。

1.4 质量评价

采用HTA checklist评估HTA报告的质量[12]；采用多系统评价评估问卷(assessment of multiple sys-tematic reviews，AMSTAR)量表评估系统评价/Meta分析的质量[13]；采用卫生经济学评价报告标准共识(consolidated health economic evaluation reporting standards，CHEERS)量表评估经济学研究的质量[14]。

1.5 证据的梳理和分析

以描述性分析方式对研究结果进行分类汇总和总结，综合考虑研究样本量、研究数量和文献质量等因素，并最终得出研究结果。在数据梳理过程中，如文献之间有研究结果不一致或存在差异的，将选取文献质量更高、发表年份更近、样本量更大的研究结果[15]。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

初步检索获得文献121篇，剔重、阅读文题和摘要初筛后得到文献26篇，精读文献和综合分析后，最终纳入HTA报告0篇，系统评价/Meta分析2篇[16-17]，药物经济学研究2篇[18-19]。文献筛选流程与结果见图1。

图1 文献筛选流程与结果

2.2 纳入文献的基本特征与文献质量

纳入的文献均为中文文献，其基本特征见表1—2，文献总体质量良好。

表1 纳入的2篇系统评价/Meta分析的基本特征

表2 纳入的2篇药物经济学研究的基本特征

2.3 有效性评价

异甘草酸镁注射液治疗DILI的有效性评价结果见表3。

2.4 安全性评价

异甘草酸镁注射液治疗DILI的安全性评价结果见表4。

表3 异甘草酸镁注射液治疗DILI的有效性评价

表4 异甘草酸镁注射液治疗DILI的安全性评价

2.5 经济性评价

田艳平等[18]从医疗系统角度出发，利用成本-效果分析方法，采用决策树模型方式，比较了异甘草酸镁注射液与多烯磷脂酰胆碱注射液、注射用还原型谷胱甘肽、注射用复方甘草酸苷、注射用硫普罗宁和甘草酸二铵注射液治疗急性DILI的经济性。结果显示，相对于甘草酸二铵注射液，异甘草酸镁注射液的ICER为4 122.67，注射用还原型谷胱甘肽的I CER为3 229.20。因此，当增加1个单位健康产出的最大意愿支付阈值<3 229.20元时，甘草酸二铵注射液具有经济学优势；当最大意愿支付阈值介于3 229.20～4 122.67元范围内，注射用还原型谷胱甘肽具有经济学优势；当最大意愿支付阈值>4 122.67元时，异甘草酸镁注射液具有经济学优势。

张泽伟等[19]基于全社会角度，利用成本-效果分析方法，采用决策树模型方式，回顾性收集广东省揭阳市某医院2015—2016年住院患者中使用异甘草酸镁注射液或注射用还原型谷胱甘肽治疗抗肿瘤药相关性DILI的病例，比较异甘草酸镁注射液与注射用还原型谷胱甘肽治疗DILI的经济性。结果显示，相对于注射用还原型谷胱甘肽，异甘草酸镁的ICER为6 522.09元，远低于2015年揭阳市人均国内生产总值(31 255元，将其设定为最大意愿支付阈值)，因此，增加的成本完全值得。

3 讨论

异甘草酸镁注射液为第4代甘草酸制剂，具有更强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用[20]。本研究综合分析结果显示，在治疗DILI的有效性方面，异甘草酸镁注射液降低ALT、AST的效果优于注射用硫普罗宁、甘草酸二铵注射液、注射用还原型谷胱甘肽和注射用复方甘草酸单铵S；有效率优于注射用硫普罗宁、甘草酸二铵注射液；降低TBIL、ALP的效果仅优于甘草酸二铵注射液。在安全性方面，异甘草酸镁注射液的不良反应发生率与注射用还原型谷胱甘肽、注射用硫普罗宁相似，但低于甘草酸二铵注射液、注射用复方甘草酸单铵S。所纳入的经济学研究共2篇，分别基于医疗机构角度和全社会角度，结果显示，与甘草酸二铵注射液、注射用还原型谷胱甘肽相比，在低于最大意愿支付阈值时，异甘草酸镁注射液具有一定的成本-效果优势。

本研究使用快速HTA方法存在一定的局限性：使用保肝药治疗DILI的研究主要集中在国内，国外并无相关文献，且现有证据质量不高；此外，部分研究异甘草酸镁注射液预防DILI的文献未被纳入，最终纳入的文献数量偏少；经济学研究均使用了决策树模型方式，但参数来源不同，模拟时限也不一致。有必要进一步开展基于真实世界的异甘草酸镁注射液治疗DILI的安全性、有效性和经济性评价。

综上所述，异甘草酸镁注射液治疗DILI的有效性和安全性良好，在我国应用具有一定的经济学优势。